Опубликовано в журнале:
Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. №5 декабрь 2008

Европейские стандарты лечения НИМП

Комментарий к докладу Курта Набера главного научного сотрудника НИИ урологии Росздрава, д.м.н. Т.С. Перепановой

В своем докладе профессор Курт Набер изложил основные положения нового издания Руководства Европейской урологической ассоциации (2006) по ведению больных с неосложненной инфекцией мочевых путей (НИМП), мужчин и женщин. Отмечена роль полового акта и использования спермицидов и диафрагм в генезе острого уретрита, цистита у молодых женщин детородного возраста. Показана роль адгезии микроорганизмов, в частности кишечной палочки к рецепторам клеток уротелия - как первого этапа начала инфекционно-воспалительного процесса.

Далее Курт Набер изложил основные результаты трехлетнего международного исследования по изучению антибиотикорезистентности возбудителей острого неосложненного цистита (Antimicrobial Resistance Epidemiological Survey on Cystitis - ARESC study). Исследование было начато в сентябре 2003 года и закончено в июне 2006-го года. Спонсором и инициатором исследования выступила фирма "Замбон" (Италия). В исследовании приняли участие 61 медицинский центр из 10 стран, в том числе из Австрии - 3, Бразилии - 6, Франции - 10, Германии - 7, Венгрии - 4, Италии - 4, Нидерландов - 2, Польши - 6, Испании - 9 и из России - 10 клиник.

Обследовано 3254 микроорганизма, которые выделялись в разных странах у больных с острым циститом и транспортировались в Италию, в центральную лабораторию, где проводилась их повторная идентификация и определение резистентности к антибиотикам. Данное исследование имеет большое эпидемиологическое значение, т.к. лечение неосложненной инфекции мочевых путей - часто эмпирическое, вследствие выраженности острой клинической картины заболевания (острый цистит) и необходимости назначения антимикробных препаратов, не дожидаясь результатов бактериологического культурального исследования мочи (если оно производилось). Выбор лекарственного препарата зависит как от возбудителя НИМП, так и от его устойчивости к антибактериальному препарату. Поэтому исследования по эпидемиологии резистентных патогенов являются ведущими в выборе эмпирической терапии. По данным исследования ARESC определено, что в настоящее время ведущее место среди возбудителей неосложненной инфекции мочевых путей в разных странах мира занимает E.coli - 76,3%, далее - S.saprophyticus (3,6%), Klebsiella pneumonia (3,5%), Proteus mirabilis (3,1%), Enterococcus faecalis (3,0%), Citrobacter - 1%, Enterobacter - 0,8%, Pseudomonas aeruginosa - 0,2%, другие энтеробактерии -4,4 %, грамположительные - 3,7% (рисунок 1). Интересно отметить, что в разных странах отмечается примерно одинаково высокий уровень резистентных штаммов к ко-тримоксазолу и ампициллину. Так, к ко-тримоксазолу всего 72,2% чувствительных штаммов, а к ампициллину всего 41,7% чувствительных штаммов возбудителей НИМП (рисунок 2). Уровень резистентных штаммов к налидиксовой кислоте, амоксиклаву и цефуроксиму тоже достаточно высокий - от 10 до 20%. Низкий уровень (<10%) резистентных штаммов зафиксирован к препаратам: фосфомицину, трометамолу, нитрофуранам, фторхинолонам (ципрофлоксацину) и мециллинаму (полусинтетический пенициллин - в России не зарегистрирован). Таким образом, препаратами, к которым выделен наибольший процент чувствительных штаммов, являются: фосфомицин - 98,3% (в России - 98,6%), мециллинам - 95,4%; нитрофурантоин - 94,8% и ципрофлоксацин - 92,3%. Самый низкий уровень резистентных штаммов к фосфомицину можно объяснить тем, что этот антибиотик применяется только для лечения бактериального цистита, в монодозе, т.е. очень коротко и в пище у животных он не применяется, как другие антибиотики. Плазмидная передача генов резистентности редкая (менее 2%) и нет ко-селекции с ампициллином, цефалотином, тетрациклином. В фекальной флоре не выделено резистентных штаммов к фосфомицину.

Рисунок 1. Этиология неосложненных инфекций мочевых путей

Рисунок 2. Общая чувствительность патогенов (E.coli 1562)

Антимикробный препарат	% S
Фосфомицин	98,3	>90%
Мециллинам	95,4
Нитрофурантоин	94,8
Ципрофлоксацин	92,3
Налидиксовая кислота	83,1	80-90%
Амоксиклав	80,9
Цефуроксим	80,1
Ко-тримоксазол	72,2	<80%
Ампициллин	41,7

Курт Набер отметил, что в настоящее время рекомендованы короткие курсы терапии неосложненной ИМП: монодозная терапия фосфомицином - 3 г перорально, фторхинолоны - 3 дня, и до 5-7 дней лечение нитрофуранами (рисунок 3). Необходимо заметить, что т.к. в России уровень резистентных штаммов возбудителей к пенициллинам и ко-тримоксазолу выше 20% (как по данным исследования ARESC, так и по данным российских исследований по изучению резистентности возбудителей неосложненной ИМП - UTIAP) такие препараты, как триметоприм, сульфаметоксазол/ триметоприм, ампициллин, амоксициллин в России для эмпирической терапии НИМП не рекомендуются. Короткие курсы имеют одинаковую клинико-бактериологическую эффективность с длительными (7 и более дней), но значительно меньший уровень развития нежелательных побочных реакций. К преимуществам коротких курсов антимикробной терапии относятся хорошая комплаентность, низкая стоимость лечения, высокий профиль безопасности, интактность периуретральной, влагалищной и кишечной флоры. Персистенция бактериурии в течение 2-3 дней после лечения может указывать на вовлечение в процесс паренхимы почек или наличие осложняющих факторов. Докладчик на клинических примерах показал, что необходимо тщательно собирать анамнез больных, необходимо динамическое наблюдение и контроль температуры тела и клинических симптомов заболевания. В случае сохранения гипертермии на фоне проводимой антимикробной терапии или возврата клинических симптомов и гипертермии показана госпитализация и урологическое обследование больных с неосложненной ИМП. В случае реинфекции или рецидива острого неосложненного цистита - длительные курсы антимикробной профилактики. По данным проведения мета-анализа исследований из библиотеки Кохрейна (по принципам доказательной медицины) группой российских исследователей дано заключение, о том, что при лечении фторхинолонами НИМП не выявлено статистически значимой разницы между микробиологической и клинической эффективностью разных антибиотиков группы фторхинолонов. Различия только в уровне нежелательных побочных реакций: наиболее предпочтительными в этом плане являются норфлоксацин, ципрофлоксацин, пефлоксацин и левофлоксацин. Однако необходимо заметить, что надо учитывать и фармакоэкономические данные при выборе фторхинолона для эмпирической терапии НИМП. К препаратам первого выбора для лечения НИМП среди фторхинолонов относится норфлоксацин с высокой клинико-бактериологической эффективностью и фармакоэкономическими преимуществами.

Рисунок 3

EAU guidelines 2006

При лечении неосложненной ИМП у беременных женщин (рисунок 4) рекомендованы пенициллины (В), цефалоспорины (В), фосфомицин (В), нитрофурантоин (В). B исследованиях на животных не выявлен и в клинических исследованиях не подтвержден риск для плода. Исследования на животных продемонстрировали наличие нежелательных явлений, связанных с риском для плода, полностью не опровергнуты в клинических исследованиях.

Рисунок 4. Неосложненные инфекции мочевых путей/ бактериурия у беременных

	% излечения через 1 месяц
Фосфомицина Трометамол (n=153) 3 г однократно	93 %
Пипимединовая кислота (n=138) 400 мг х 2 раза в сутки в течение 7 дней	90 %

Zinner 2001 Chemotherapy 36 (suppl 1) 50-52

Фторхинолоны не рекомендованы из-за возможного развития нежелательных побочных действий, а использование триметоприма в первом триместре и сульфаметоксазола в последнем триместре опасно возникновением врожденных уродств у плода. В качестве профилактики обострений у женщин с рецидивирующей инфекцией нижних мочевых путей рекомендованы в субингибирующих дозах ежедневно или после полового акта нитрофураны, триметоприм, триметоприм/сульфаметоксазол или фосфомицина трометамол по 3 г каждые 10 дней в течение 6 месяцев (рисунок 5). При обострении цистита во время профилактики рекомендован норфлоксацин 200 мг в день или ципрофлоксацин по 125 мг в день. У беременных - цефалексин по 125-500 мг в день. Вакцинопрофилактика рецидивов заболевания, к сожалению, не оправдала себя. По сравнению с антибактериальной профилактикой и плацебо использование вакцины "Уроваксом" привело к снижению риска заболевания всего в 16,7% случаев, в то время как антибактериальная профилактика привела к снижению риска в 81,2 % случаев. У женщин в постменопаузе применение заместительной гормональной терапии эстриолом привело к снижению риска обострения цистита в 11,8 раз по сравнению с плацебо. У больных с асимптоматической бактериурией ежедневный прием клюквенного сока (морса) снижает уровень бактериурии. Антибактериальное лечение асимптоматической терапии имеет эффект плацебо. Лечение асимптоматической бактериурии показано только у беременных женщин и перед инвазивными вмешательствами. Не рекомендовано лечение и у больных с бактериурией на фоне сахарного диабета и при наличии катетеров, дренажей, протезов в мочевых путях без признаков инфекционно-воспалительных заболеваний. Таким образом, докладчик заключил, что лечение неосложненной ИМП (острого цистита) рекомендовано короткими курсами, что имеет фармакоэкономические преимущества и приводят к снижению риска нежелательных побочных действий. Из-за массовости заболевания улучшение качества лечения НИМП влияет на здоровье населения и экономику здравоохранения.

Рисунок 5. Профилактика рецидивирующих инфекций мочевых путей

Фосфомицина трометамол	3 г каждые 10 дней в течение 3 мес.
Ежедневно или после полового акта
Нитрофурантоин	50-100 мг/день
Триметоприм	50-100 мг/день
TMP-SMZ	40/200 мг/день или Зр./неделю
При наличии клиники цистита (?)
Норфлоксацин	200 мг/день
Ципрофлоаксацин	125 мг/день
Во время беременности
Цефалексин	125-500 мг/день

EAU guidelines 2006