Опубликовано в:
Поликлиника 1/2013

Железодефицитная анемия и беременность. Роль меди и марганца в метаболизме железа

Т.Н. Сокур, В.А. Бурлев, Е.Н. Коноводова, Ю.В. Федорова
ФБГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова России, г. Москва, (директор - академик РАМН, профессор Г.Т. Сухих)

Несмотря на успехи в развитии медицины анемия беременных является до сих пор наиболее распространенным видом анемий вообще и патологических состояний беременности в частности. По данным ВОЗ частота анемии при беременности в разных странах составляет от 21 до 80% (если судить по уровню гемоглобина) и 49-80% (если оценивать по уровню сывороточного железа). (16,17) В России за последние годы отмечается значительное увеличение частоты дефицита железа и как следствие железодефицитной анемии (ЖДА) у беременных.

Существует зависимость между частотой выявления ЖДА у беременных женщин и уровнем социально-экономического развития региона. В индустриально развитых странах распространенность ЖДА у беременных не превышает 20%, тогда как в развивающихся странах она может достигать 80%. В России этот показатель составляет 35-40% (7).

Данные статистики свидетельствуют о том, что при длительном течении анемии нарушается функция плаценты, развивается плацентарная аточность. Так, гипотрофия плода встречается в 25%,а гипоксия плода - в 35% случаев. Часто (у 4050%) присоединяется преэклампсия, преждевременные роды наступают у 1 1 -42%, слабость родовой деятельности отмечается у 1 0-1 5%, гипотонические кровотечения в родах возникают у 1 0% рожениц, послеродовой период осложняется гнойно-септическими заболеваниями у 1 2% и гипогалактией у 38% родильниц(4).

Дефицит железа в конце беременности имеет место у всех без исключения беременных, только у некоторых он может проявляться в скрытой форме, т.е. железоде-фицитных состояниях (ЖДС).

Различают три стадии дефицита железа: предлатентный (ПДЖ), латентный (ЛДЖ) и манифестный (МДЖ) [1].

Железодефицитная анемия (ЖДА) является заключительным этапом железодефицитных состояний (ЖДС) и возникает при снижении гемоглобинового фонда железа (6,15).

Знания о роли железа в организме человека и его участии в процессах тканевого дыхания имеют большое значение для понимания патогенеза ЖДА. Упрощенный взгляд на этиологию и терапию ЖДА пренебрегает фактом, что на гомеостаз железа влияет более 200 белков и соответствующих генов, кодирующих эти белки. Поэтому у пациента может быть повышенный риск возникновения ЖДА даже при нормальном потреблении железа (21).

Железо является одним из наиболее распространенных и значимых микроэлементов человеческого организма. Оно принимает участвует в четырех основных биохимических процессах организма: 1 - транспорт электронов (цитохромы, железосеропротеиды); 2 -транспорт и депонирование кислорода (миоглобин, гемоглобин); 3 - участие в формировании активных центров окислительно-восстановительных ферментов (оксидазы, гидроксилазы, СОД); 4 - транспорт и депонирование железа (трансферрин, ферритин, гемоси-дерин, сидерохромы, лактоферрин), что обеспечивает перенос кислорода, участие в процессах окисления, синтезе белков, влияет на количество и функциональные свойства Т-лимфоцитов, входит в состав нервных клеток (9).

Установлено, что низкое содержание железа в организме приводит к ослаблению иммунной системы, снижается насыщенность тканей гранулоцитами и макрофагами, угнетается фагоцитоз, снижается ответ лимфоцитов на стимуляцию антигенами, а также образование антител в связи с низкой активностью ферментов, белков, рецепторного аппарата клеток, в состав которых входит железо.

У небеременной женщины детородного возраста суточная потребность в железе составляет около 1 8 мг, во время беременности и кормления грудью в сутки требуется дополнительно около 2,5 мг железа. Потребность в железе возрастает ко II триместру до 6,3 мг/сут (19).

Часть увеличенных потребностей во время беременности покрывается за счет запасов железа и с помощью адаптивного увеличения количества всасываемого железа. Однако когда запасы железа малы, а с пищей поступает плохо усваиваемое железо, необходимо дополнительное снабжение железом (20). Дисбаланс поступления железа и его расходования в организме беременной составляет около 60 мг в сутки.

Несмотря на свое название ЖДА не является результатом только дефицита железа. Любой микроэлемент оказывает свои биологические функции в контексте многих других микроэлементов. Они входят в состав ферментов, витаминов, гормонов и других биологически активных веществ. Незаменимыми микроэлементами (эссенци-альными) являются: железо, йод, медь, марганец, цинк, кобальт, молибден, селен, хром, фтор (11).

С наступлением беременности при отсутствии дополнительных поступлений начинается формирование дефицита микроэлементов (МЭ) в эритроцитах: хрома, марганца, кобальта, меди, селена, йода. Не всегда адекватно оценивается роль МЭ в этиопатогенезе анемий. С увеличением срока беременности снижается частота истинного монодефицита железа, который переходит в полидефицитный микроэлементоз организма, отмечающийся более чем у 60% беременных. Ярко выраженное снижение МЭ в эритроцитах, тесно коррелирующие с показателями красной крови, наблюдается во II триместре беременности (3).

Железо является не единственным микроэлементом, необходимым для синтеза гемоглобина. На процессы кроветворения помимо железа влияют такие микроэлементы как железо, медь, цинк, марганец, магний (1).

Медь и марганец также необходимы для участия в синтезе гемоглобина и эритроцитов и для антиокси-дантной защиты организма. Кроме того, особое внимание уделяется взаимодействиям марганца и меди, так как это имеет особое значение для фармакотерапии анемических состояний (22).

Особая роль в деятельности основных жизненно важных функций принадлежит меди. Суточная потребность его составляет 2-5 мг (0,031-0,079 мкмоль/л). Концентрация меди у здоровых людей в крови постоянная и увеличивается только при беременности и стрессе, а также при ЖДА. В организме новорожденного содержание меди в несколько раз выше, чем у взрослого и к 6-12 месяцам жизни его уровень снижается до значений взрослого человека (1).

Медь входит в состав медьсодержащего энзима церулоплазмина, который осуществляет в кровотоке окисление двухвалентного железа в трехвалентное (5). Медь необходима для поступления железа в митохондрии. Ее недостаток приводит к сокращению продолжительности жизни эритроцитов, хотя ее непосредственная роль в процессах гемопоэза остается неясной. Предполагается, что действие меди на обмен железа реализуется через феррохелатазу, включающую железо в состав гема. Кроме того, она повышает абсорбцию железа в кишечнике и обеспечивает связывание абсорбированного железа с железосвязывающим белком - трансферрином.

Связь между железом и медью становится очевидной как в случае чрезмерного поступления одного из элементов, так и случае дефицита. Недостаток меди вызывает перегрузку организма железом из-за отсутствия мобилизации, а недостаток железа вызывает увеличение содержание гепатической меди. Ключевую роль в обмене меди играют гепатоциты. Поступившая в них медь связывается с металлотионеином, регулирующем содержание меди в печени на уровне транскрипциим-РНК (1).

С началом беременности снижается концентрация меди в сыворотке крови, доходя до минимума к концу гестации. Таким образом, на протяжении всей беременности происходит перераспределение МЭ-состава как в сыворотке крови, так и в эритроцитах. С конца первой половины беременности организм матери передает МЭ растущему плоду (5).

Имеются сообщения по использованию препаратов меди для лечения гипохромной анемии.

Марганец также является одним из незаменимых МЭ, значительная часть которого сосредоточена в митохондриях. Он способствует мобилизации плазменного железа. Он служит кофактором многих мультиферментных систем, в свою очередь детерминирующих важнейшие биохимические и физиологические процессы в организме: синтез нуклеиновых кислот и метаболизм разных гормонов. Марганец - это эссенциальная часть супероксиддисмутазы, играющей ключевую роль в регуляции свободнорадикальных процессов клеточного метаболизма, в частности реализации функции тромбоцитов, обеспечении нормальной секреции инсулина, синтеза холестерина, регуляции хондрогенеза и т.д. Кроме того, имеются данные об участие марганца в синтезе функционально способных молекул гемоглобина (10). При дефиците железа биоусвояемость марганца повышается. Анализ функциональных взаимосвязей между функциями железа и марганца показал, что марганец влияет на функцию 22 белков, вовлеченных в гомеостаз железа. Большинство белков вовлечены в ответ организма на состоянии гипоксии (23).

Следует заметить, что в современных условиях экологического неблагополучия организм беременной женщины подвергается воздействию различных экзо-токсикантов, что приводит к накоплению продуктов их метаболизма, активации процессов перекисного окисления липидов (1). В этих условиях железо, медь и марганец расходуются на катализацию процессов детоксикации, что приводит к ЖДА в сочетании с мик-роэлементозом (13).

При исследовании концентрации железа, меди и марганца в крови матери, плода и ткани плаценты было обнаружено, что при ЖДА происходит снижение железа в крови матери и плода и повышение в ткани плаценты. Это расценено как компенсаторная реакция системы мать-плацента-плод на кумулирование поступающего извне железа.

В организме человека все три микроэлемента находятся в конкурентном динамическом равновесии. Повышенное поступление в организм одного из них нарушает баланс других за счет потребления этим микроэлементом белков-переносчиков. В то же время при введении в организм сразу трех микроэлементов наблюдается их синергизм (10). Поэтому комбинация железо-медь-марганец лучше удовлетворяет потребности организма беременной женщины, чего не происходит при поступлении только одного из них.

Таким образом, недостаток меди и марганца, как и железа, может принимать участие в развитии ЖДС (1 2).

«Золотым стандартом» лечения ЖДА является назначение препаратов железа (ПЖ). Однако есть данные, доказывающие, что применение ПЖ у беременных улучшает гематологические и феррокинетические показатели, но не предупреждает известных неблагоприятных последствий дефицита железа на течение беременности, родов, послеродового периода, состояние плода и новорожденного [10, 15].

Поэтому в настоящее время растет интерес к проблеме поиска новых методов лечения ЖДА у беременных, способных оказывать эффект не только на состояние матери, но и предупреждать неблагоприятные осложнения со стороны плода, обусловленные нарушением функционирования фетоплацентарного комплекса (ФПК).

Следовательно, можно выделить два перспективных направления в решении проблемы. Первое заключается в своевременной диагностике и коррекции стадий ЖДС, предшествующих МДЖ (предлатентного и латентного дефицита железа), которое позволяет предупреждать развитие МДЖ и ассоциированных с ним акушерских осложнений . Второе - совершенствование методов терапии МДЖ с использованием ПЖ в комбинации с микроэлементами и витаминами, подразумевающее комплексное воздействие не только на организм беременной, улучшающее ее самочувствие и лабораторные показатели, но также направленное на коррекцию нарушения ФПК (например, с применением ангиопротекторов).

На основании этого нами было проведено сравнительное исследование в двух группах по изолированному применению ПЖ и сочетанию ПЖ с ангиопротектором [24]. Единственным антианемическим препаратом, который содержит двухвалентное железо в сочетании с медью и марганцем и потому соответствует физиологии обмена железа, является препарат Тотема («Лаборатория Иннотек Интернасиональ», Франция). Тотема выпускается в виде питьевого раствора в ампулах по 10 мл №20. В одной ампуле содержится 50 мг элементарного Fe в форме глю-коната, 1,33 мг марганца и 0,7 мг меди. Жидкая форма препарата способствует лучшему всасыванию, чем таблетированные формы ПЖ, благодаря равномерному распределению на большей поверхности слизистой, и лучше переносится, так как создаются меньшие локальные концентрации. Для коррекции нарушений ФПК был выбран ангиопротектор Флебодия 600 (улучшает микроциркуляцию, повышает резистентность капилляров, улучшает диффузию кислорода к тканям.) Флебодия, благодаря высокому содержанию очищенного диосмина (600 мг) в одной таблетке, удобно применять 1 раз в сутки и обладает лучшей переносимостью, чем ангиопротекторы, содержащие в составе смесь диосмина с гиспередином (сырье для производства диосмина).

Целью исследования явилась сравнительная оценка эффективности лечения МДЖ у беременных комплексным препаратом железа Тотема и Тотема в сочетании с ангиопротекторным препаратом Флебодиа 600.

Под наблюдением находилось 52 беременных с МДЖ легкой степени тяжести. Из них 1-ю группу составили 31 беременная с МДЖ, получавших препарат железа Тотема по 1 ампуле 2 раза в день и Флебодиа 600 по 1 таблетке 1 раз в день. Вторую группу составили 21 беременная с МДЖ, получавших только Тотему по 1 ампуле 2 раза в день. Степень тяжести анемии оценивали по А.А. Митереву. Возраст больных колебался от 19 до 38 лет и в среднем составил 28,7+1,5 лет [24].

Проведенное исследование показало, что у беременных с манифестным дефицитом железа в 38% случаев выявляются нарушения маточно-плацентарного и/или фетоплацентарного кровотока. Как сочетанное применение препарата железа Тотема и Флебодиа 600, так и изолированное применение Тотемы у беременных с МДЖ легкой степени тяжести приводят к достоверному повышению гематологических показателей, исчезновению клинических признаков анемического и сидеро-пенического синдромов. Прирост среднего значения НЬ после лечения по отношению к исходному уровню составил 8,5 и 9,4%; RBC - 9 и 6,6%; Ht - 9,2 и 7,1 %; СЖ - 42,6 и 25,6% соответственно в 1-й и 2-й группах. Однако комбинированное лечение МДЖ, включающее V ангиопротектор Флебодиа 600, имеет ряд преимуществ, заключающихся в оказании положительного влияния на функционирование системы мать-плацента-плод, которое подтверждается допплерометрическими данными, полученными в нашей работе [24].

Так, согласно полученным результатам, на фоне соче-танной терапии Тотема+Флебодиа 600, исходно более тяжелые нарушения маточно-плацентарного и фетоплацентарного кровотока по сравнению с таковыми в группе, получавшей Тотему, к концу лечения нормализовались. Улучшение кровотока в системе мать-плацента-плод отра зилось на функционировании плаценты, что подтверждается конечным результатом беременности - средняя масса и рост новорожденных от матерей, получавших сочетанное лечение, были достоверно выше таковой в группе матерей, получавших только препарат железа. Соответственно, состояние детей при рождении было лучше в группе получавших Тотему+Флебодиа 600 (оценка по шкале Апгар достоверно выше).

Таблица. 1. Показатели физического развития и состояние новорожденных при рождении у обследованных женщин с МДЖ (MSE)
Показатель	1-я группа Тотема+Флебодиа (n=31)	2-я группа Тотема (n=21)
Масса плода, г	3685±77,01	3480±62,9	<0,05
Длина плода, см	52,9±0,36	51±0,18	<0,05
Оценка по шкале Апгар, балл	8,1±0,05	8±0,05	>0,05
— на 1-й мин
— на 5-й мин	9,4±0,09	9±0,07	<0,05

Действие ангиопротектора Флебодиа 600, по-видимому, не ограничивается улучшением микроциркуляции и гемодинамики в ФПК, а отражается также на функционировании других сосудов, что проявилось, например, улучшением сократительной способности матки. Средний объем кровопотери при родоразрешении через естественные родовые пути был достоверно ниже (р<0,05) у женщин 1 -й группы (Тотема + Флебодия) по сравнению со 2-й (Тотема): 1 57,0±3,64 и 214,0+1 2,6 мл соответственно в 1-й и 2-й группах.

Таким образом, при анализе результатов лечения беременных с МДЖ легкой степени клинический эффект оказался выше в группе беременных, получавших мультиэлементный препарат Тотема в сочетании с анги-опротектором Флебодиа 600, по сравнению с группой, пролеченных только Тотемой.

Выводы

1. Применение препарата Тотема у беременных способствует нормализации гематологических и фер-рокинетических показателей, исчезновению симптомов анемического и сидеропенического синдрома

2. Комбинированное лечение МДЖ, включающее наряду с Тотемой ангиопротектор Флебодиа 600, способствует повышению эффективности лечения, улучшению кровотока в системе мать-плацента-плод;

3. Комбинированная терапия способствует улучшению исходов беременности, повышению средней массы и роста новорожденного, улучшению состояния его при оценке по шкале Апгар;

4. Флебодиа 600 оказывает положительное действие как на микроциркуляцию и гемодинамику ФПК, так и на функционирование других сосудов, что способствует уменьшению кровопотери при родоразре-шении.

Заключение

Для успешной терапии ЖДС необходимо учитывать особенности взаимодействия микроэлементов в живом организме и помнить, что железо является не единственным микроэлементом необходимым для эффективного эритропоэза. Кроме того, беременным с МДЖ и нарушениями ФПК обосновано сочетать ПЖ с ангиопротектором. В этом случае мы рекомендуем применение препарата Тотема по 1 ампуле 2 раза в день в сочетании с Флебодиа 600 по 1 таблетке утром, в течение 2-3 мес. с 22-24 недель гестации.

Литература

1. Авцын А.П. Микроэлементозы человека//Клиническая медицина. -1987г.-№6. -С.36-44.
2. Агеева М.И. Допплерометрические исследования в акушерской практике. М: Видар-М 2000; 112.
3. Амонов И.И. клиническая оценка микроэлементного статуса крови при ЖДА у беременных. Вопросы гинекологии, акуш. и перинатологии,1004, №3(1), с.69-73
4. Аркадьева Г.В. Диагностика и лечение железодефицитных анемий (учебно-методическое пособие). — М., 1999. — 58с.
5. Бугланов А.А., Тураев А.Т. Профилактика и лечение железодефицитных состояний мультиэлементарным препаратом Тотема. Неврология. 2002; 2: 36-6.
6. Вахрамеева С.Н., Денисова С.Н., Хотимченко С.А., Алексеева И.А. Латентная формажелезодефицитной анемии беременных женщин и состояние здоровья их детей. // Рос. вестн. перинатол. и педиатр. 1996; 41 (3): 26-30.
7. Воробьев П.А. Анемический синдром в клинической практике.М.:Ньюсдиамед,2001, 168С.
8. Гланц С. Медико-биологическая статистика. — М.: Практика, 2005. — 459с.
9. Горячев В.В. Метаболизм железа при беременности. — Астрахань, 1994. — 99с.
10. Профилактика и лечение ЖДС мультиэлементным препаратом,2001).
11. Коровина Н.А., Захарова И.Н., Заплатников А.Л., Обычная Е.Г. Витамины и микроэлементы в практике врача-педиатра. РМЖ.
2004; 12 (1): 48-51
12. Ковригина Е.С., Казанец Е.Г., Карамян Н.А. идр. Исследование метаболизма железа в оценке эффективности ферротерапии ЖДС у беременных. Материалы У1 Российского форума № Мать и дитя»,, 2004, с.90-91.
13. Линева О.И., Бугакова И.О.Изучение эффективности препарата тотема в лечении жэелезодефецитной анемии у беременных. Самарский государственный мндицинский университет. Самара,2000.
4. Медведев М.В Клиническое значение допплерометрического исследования кровотока в маточных артериях при физиологическом и осложненном течении беременности // Акуш. и гин. - 1991 - №10 - с.3-6
15.. Объемный транспорт кислорода на фоне лечения эритропоэтином и препаратами железа у беременных с анемией/ Бурлев
В.А., Коноводова Е.Л., Мурашко Л.Е. и др. // Пробл. репрод. — 1999. — Т. 2. — С. 10-14 16. Серов В.Н., Орджоникидзе Н.В. Анемия - акушерские и перинатальные аспекты. РМЖ.М.:ООО «Волга-Медиа».2004, 12,1(201)С.12-15.
17 Шехтман М.М. Экстрагенитальная патология и беременность. М.:Медицина, 1987, с.572-587
18. Allen 1.Л. Anemia and iron deficiency: effects on pregnancy outcome// Am. ]. Clin. Nutr. — 2000. — V. 71. — P. 1280-1284.
19. Breymann С. Iron deficiency and anaemia in pregnancy: modem aspect of diagnosis and therapy// Blood Cells Mol. Dis. — 2002. — V. 29 (3). — P. 506-516.
20. Wallend J.Interpretation of Diagnostic Tests.Little, Brown.Co,6-thed.1996
21. Торшин И.Ю., Громова О.А., Рудаков К.В. Иерархия взаимодействий цинка ижелеза:физиологические, молекулярные и клинические аспекты. Трудный пациент, 2010, №1.
22. Громова О.А., Торшин И.Ю., Хаджидис А.К. Анализ молекулярных механизмов воздействия железа (П), меди, марганца в патогенезе железодефицитной анемии. Клиническая фармакология и фармакоэкономика», Москва,2010,№1.
23. Ребров. В.Г., Громова О.А.Витамины, макро и микроэлементы. ГеотарМед. М.2008,956с.
24. Федорова Ю.В., Сокур Т.Н., Бурлев В.А., Коноводова Е.Н. Клиническая эффективность применения препаратов Тотема и Флебодия 600 в лечении манифестного дефицита железа у беременных женщин. Здоровье женщины. 2008. 3(35): 72-76