Опубликовано в журнале:
«Медицинский алфавит. больница — все для ЛПУ»; 3; 2012; стр. 3-6.

Место бета-адреноблокаторов в лечении хронической сердечной недостаточности

Ж. М. Сизова, д. м. н., проф., зав. кафедрой медико-социальной экспертизы и поликлинической терапии факультета послевузовского профессионального образования врачей ГБОУ ВПО «Первый МГМУ имени И. М. Сеченова»

Резюме
Проанализированы и обоснованы показания к применению бета-адреноблокаторов у больных хронической сердечной недостаточностью (ХСН) с позиций доказательной медицины. В последнее время кардинально изменилось отношение к бета-адреноблокаторам в лечении больных ХСН. В арсенале практического врача имеется большой выбор не только оригинальных бета-адреноблокаторов, но и дженерических препаратов, которые должны назначаться сразу после диагностирования ХСН как препараты, надежно снижающие риск внезапной смерти, наиболее высокий в первый год заболевания. Лечение бета-адреноблокаторами должно проводиться индивидуально, с постепенным возрастанием дозировок до рекомендованных целевых значений.
Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, бета-адреноблокаторы, бисопролол, фармакотерапия, оригинальный препарат, дженерик.

Summary
Analyzed and justified indications of the using beta-blockers to patients with chronic heart failure (CHF) from the positions of evidence-based medicine. Recently, the relation to beta-blockers has changed. General practitioner has a great selection not only of the original beta-blockers, but also generic drugs, which must be appointed immediately after the diagnosis of CHF as drugs, reducing the risk of sudden death, the most high in the first year of the disease. Treatment with the beta-blockers should be carried out individually, with a gradual increase of doses to the recommended values
Key words: chronic heart failure, beta-blockers, bisoprolol, pharmacotherapy, the original drug, generic.

Несмотря на успехи в понимании патогенеза и возможности современной фармакотерапии, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) остается одной из причин инвалидизации и смертности больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) в экономически развитых странах.

Распространенность ХСН очень велика, это самый частый диагноз у больных старше 65 лет. В настоящее время сохраняется устойчивая тенденция роста количества больных ХСН, что связано с повышением выживаемости при других ССЗ, в первую очередь при острых формах ИБС [13]. По данным ВОЗ, пятилетняя выживаемость больных ХСН не превышает 30-50 %. В группе пациентов, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), до 50 % умирает в течение первого года после развития недостаточности кровообращения, связанной с коронарным событием. Поэтому наиболее важной задачей оптимизации фармакотерапии ХСН является поиск препаратов, увеличивающих продолжительность жизни такой категории больных.

Одним из наиболее перспективных классов препаратов, эффективных как для профилактики развития, так и для лечения ХСН, признаны бета-адреноблокаторы [3], поскольку активация симпатоадреналовой системы (САС) является одним из ведущих патогенетических механизмов развития ХСН.

Препараты этой группы прошли эволюционный путь от полного отрицания до единодушного признания. Длительное время ХСН традиционно считалась противопоказанием для назначения бета-адреноблокаторов в связи с их возможным кардиодепрессивным действием. Однако положительный клинический опыт их применения у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) и у лиц, перенесших ИМ, на фоне имевшейся у них сердечной недостаточности, позволил считать опасность кардиодепрессивного действия бета-адреноблокаторов значительно преувеличенной.

Более того, исследования последних лет убедительно продемонстрировали, что бета-адреноблокаторы не только не ухудшают прогнозу этих больных, но, напротив, длительное применение их снижает риск смерти, приводит к улучшению гемодинамических показателей, снижению степени выраженности клинических симптомов ХСН и частоты госпитализаций в связи с декомпенсацией кровообращения [11, 14, 16]. Посредством блокады САС и ренин-ангиотензиновой (РААС) систем бета-адреноблокаторы предупреждают развитие процессов ремоделирования миокарда, уменьшают степень выраженности гипоксии миокарда, предотвращают гибель кардиомиоцитов вследствие некроза и апоптоза, уменьшают застойные явления [3, 7].

Одним из первых исследований, которое подтвердило теоретические предпосылки возможности назначения бета-адреноблокаторовпри ХСН, стало двойное слепое многоцентровое европейское исследование CIBIS. Результаты исследования показали, что добавление бисопролола к ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), мочегонным и сердечным гликозидам снижает риск смерти больных ХСН. Была выявлена категория больных, у которых такая терапия могла быть более успешной: это пациенты с ЧСС более 80 уд. в минуту, более тяжелой ХСН и низкой фракцией выброса (ФВ) левого желудочка и больные ХСН неишемической этиологии. Анализируя результаты исследования CIBIS, можно предположить, что лишь небольшое число пациентов, включенных в протокол, не позволило достичь статистически значимого различия в показателях смертности пациентов.

В настоящее временя накоплен достаточный опыт по оценке эффективности и безопасности бета-адреноблокаторов при ХСН. Метаанализ результатов основных исследований (CIBIS-II, MERIT-HF, US Carvedilol Heart Failure Trials Program, COPERNICUS и др.) по изучению эффективности бета-адреноблокаторов у больных ХСН показал, что дополнительное назначение этой группы препаратов к ингибиторам АПФ не только улучшает гемодинамические показатели и самочувствие больных, но и способствует улучшению показателей качества жизни, снижает частоту госпитализации по поводу сердечной декомпенсации на 41 % и риск смерти больных ХСН на 37 % [12].

Следует отметить, что достоверные данные о положительном действии бета-адреноблокаторов при долгосрочном лечении ХСН получены лишь при применении бисопролола, карведилола, метопролола и небиволола, соответственно только эти препараты могут рассматриваться при выборе лечения ХСН.

Одним из бета-адреноблокаторов, имеющих высокую степень селективности, мягкий профиль клинического действия и хорошую безопасность, является бисопролол. В исследовании CIBIS-II было доказано, что присоединение бисопролола к терапии ингибиторами АПФ позволяет снизить риск смерти больных ХСН на 34 % (р < 0,0001) [9, 10].

Наш собственный опыт применения бисопролола в составе комбинированной фармакотерапии (ингибиторы АПФ, диуретики и антагонисты альдостерона) у больных тяжелой ХСН с ФВ левого желудочка менее 35 % и активацией системы цитокинов показал, что через 24 недели непрерывной терапии отмечалось снижение уровня фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а) с 12,37 ± 6,00 до 2,24 ± 1,28 пг/мл (р < 0,0001) по сравнению с группой больных ХСН, не получавших бисопролол: с 14,88 ± 8,77 до 8,30 ± 3,80 пг/мл (р < 0,05).

Снижение уровня ФНО-а под влиянием комбинированной терапии, включающей бисопролол, сопровождалось значительным улучшением функционального класса (ФК) ХСН (с 3,5 ± 0,53 до 2,25 ± 0,46, т. е. на 35,4 %, р < 0,001), морфофункциональных параметров сердца (ФВ левого желудочка увеличилась с 34,5 ± 4,34 до 40,63 ± 4,27 %, р < 0,005) и показателей толерантности к физической нагрузке по данным шестиминутного теста ходьбы (с 128,6 ± 16,4 до 215,7 ± 20,1 м, р < 0,0005). В группе больных ХСН, не получавших бисопролол, динамика клинико-морфофункциональных параметров была менее выраженной: через 24 недели наблюдения отмечено снижение ФК ХСН с 3,43 ± 0,53 до 2,57 ± 0,98 или на 26,9 %, (р < 0,01), увеличение ФВ ЛЖ с 34,7 ± 3,15 до 38,14 ± 3,98 %, (р < 0,05).

Комбинированная фармакотерапия ХСН в сочетании с бисопрололом и без бисопролола вызывала прирост толерантности к физической нагрузке у больных обеих групп. Однако у больных ХСН с активацией системы цитокинов, получавших бисопролол, прирост пороговой мощности нагрузки, общего объема работы и максимального времени нагрузки был достоверно более выраженным по сравнению с больными группы контроля, получавшими комбинированную терапию ХСН без бисопролола.

Повышение уровня цитокинов у больных ХСН, главным образом ФНО-а, вероятно, объясняется высокой активностью САС. В литературе представлены данные об изменении уровня катехоламинов на различных стадиях прогрессирования ХСН, начиная с момента развития инфаркта миокарда и заканчивая терминальной стадией ХСН [15]. Результаты этих исследований показали, что уровень циркулирующих медиаторов САС прямо пропорционален тяжести клинических проявлений и длительности заболевания. Эти данные в свете представлений о взаимодействии САС и системы цитокинов помогают объяснить полученные нами результаты о наличии более длительного анамнеза ХСН у больных с повышенным уровнем ФНО-а плазмы крови.

Сопоставление степени выраженности клинико-инструментальных проявлений ХСН и уровня концентрации ФНО-а плазмы крови выявило достоверную корреляционную связь между степенью выраженности ХСН и концентрацией ФНО-а плазмы крови.

Важным аспектом фармакотерапии любого заболевания является переносимость лекарственных препаратов. Большинство побочных реакций, возникших у больных ХСН, принимавших бисопролол, имели место в ходе фазы титрации дозы препарата. Возникшие побочные реакции не требовали отмены препарата ни у одного пациента и были устранены путем снижения дозы бисопролола и изменениями в режиме поддерживающей фармакотерапии.

Ухудшение клинического состояния и морфофункциональных показателей в начальный период лечения бисопрололом отмечены у 18 % больных ХСН, что указывает на особую осторожность в ходе титрования дозы препарата пациентов тяжелой ХСН с активацией системы цитокинов.

В связи с этим остается обсуждаемым вопрос: с какой группы препаратов следует начинать лечение ХСН — с ингибиторов АПФ или бета-адреноблокаторов? Какую стратегию лечения ХСН выбрать? Каков оптимальный режим стартовой терапии?

Согласно европейским рекомендациям 2005 года, начинать лечение ХСН рекомендовано с ингибиторов АПФ и только затем добавлять бета-адреноблокаторы. Однако известно, что в процессе развития ХСН симпатоадреналовая система активируется раньше, чем РААС, при этом бета-адреноблокаторы более эффективно снижают концентрацию норадреналина, чем ингибиторы АПФ, которые, в свою очередь, более эффективно снижают концентрацию ангиотензина II. Это позволяет предположить, что на начальных этапах развития ХСН, преобладании выраженной тахикардии и невысоком АД возможно и, более того, целесообразно начинать лечение ХСН с бета-адреноблокаторов.

Результаты исследования CIBIS III показали, что начало лечения больных со стабильной легкой или средней степени выраженности ХСН с бета-адреноблокатора с последующим применением ингибитора АПФ (эналаприла) так же эффективно и безопасно, как и с ингибитора АПФ. Обе стратегии клинически сопоставимы. Более того, бета-адреноблокаторы, назначаемые в первую очередь, могут снижать риск смерти, особенно в первые годы лечения [16]. Известно, что основной причиной летальности в начальной стадии ХСН является внезапная смерть [13]. Доказано преимущество профилактики внезапной смерти бета-адреноблокаторами над ингибиторами АПФ. Однако такой подход к лечению является возможным у больных ХСН только после стабилизации состояния из-за опасности развития отрицательного инотропного эффекта бета-адреноблокаторов в начале лечения.

Не менее важным вопросом при долгосрочном лечении больных ХСН является необходимость замены одних бета-адреноблокаторов на другие. Наиболее часто такие замены касаются перевода пациента с оригинального препарата на воспроизведенный препарат (дженерник). Для России данная проблема приобретает особое значение в связи с тем, что в нашей стране использование зарегистрированных дженериков порой не обеспечивает воспроизведение такой же клинической эффективности и безопасности, как у оригинального препарата [1, 5].

Оригинальным препаратом бисопролола фумарата, зарегистрированного в России, является препарат Конкор^®, хорошо зарекомендовавший себя в современной кардиологической практике, в том числе в лечении ХСН. В последнее время бисопролол стал производиться рядом фармацевтических компаний в виде препаратов-дженериков: Арител^® — первый российский дженерик Конкора^®, Коронал, Бисопролол Тева и другие. Арител^® (производства ЗАО «Канонфарма продакшн») имеет широкую линейку дозировок: таблетки 5 и 10 мг и Арител^® Кор в таблетках по 2,5 мг для однократного применения у больных ХСН.

Арител^® подтвердил свою терапевтическую эквивалентность оригинальному препарату в исследовании Кардиоканон [6], в котором сравнивалась комплексная терапия пациентов с ИБС оригинальными препаратами и дженериками.

Полученные результаты о клинической эквивалентности оригинального бисопролола (Конкор^®) и первого российского дженерика (Арител^®), помимо уже имеющихся данных о биоэквивалентности, позволяют говорить о равнозначном клиническом эффекте при проведении вторичной профилактики ССЗ и их осложнений, в том числе и у больных ХСН.

Использование дженериков при длительной терапии ХСН позволяет значительно снизить затраты на лечение. В результате более низкой стоимости дженерики доступны большему числу пациентов.

Особого внимания заслуживает фармакотерапия ХСН у больных пожилого возраста и с когнитивными нарушениями. Одним из требований современной фармакотерапии при лечении ХСН у таких больных является удобство применения препарата [2]. Необходимо отметить, что больным ХСН пожилого возраста и с когнитивными расстройствами трудно принимать лекарства со сложным режимом титрования, они обычно не фиксируют побочных эффектов или симптомов передозировки препаратов. Это требует назначения лекарственных препаратов с простым режимом приема (лучше однократным), низкой вероятностью лекарственных осложнений, а также удобных лекарственных форм (таблетки, которые больной может свободно проглотить) [4]. Таким препаратом является бисопролол, который полностью отвечает современным требованиям рациональной фармакотерапии пожилых больных ХСН.

Таким образом, в последнее время кардинально изменилось отношение к бета-адреноблокаторам в лечении больных ХСН. В арсенале практического врача имеется большой выбор не только оригинальных бета-адреноблокаторов, но и дженерических препаратов (Арител^®), которые должны назначаться сразу после диагностирования ХСН как препараты, надежно снижающие риск внезапной смерти, наиболее высокий в первый год заболевания. Лечение бета-адреноблокаторами должно проводиться индивидуально, с постепенным титрованием дозировок до рекомендованных целевых значений.

ЛИТЕРАТУРА

1. Белоусов Ю. Б. Дженерики- мифы и реалии. Ремедиум 2003; 7-8:4-9.
2. Горохова С. Г. Основы лекарственной терапии хронической сердечной недостаточности у больных пожилого и старческого возраста. Учебное пособие. — М., 2003.
3. Горохова С. Г., Сизова Ж. М. Фармакотерапия хронической сердечной недостаточности в амбулаторно-поликлинической практике врача-М.: ИД «МЕДПРАКТИКА-М», 2008 — с.
4. Гуревич М. А. Особенности лечения хронической сердечной недостаточности у больных пожилого и старческого возраста.//Российский кардиологический журнал, - 2008. - №4. — с. 12-15.
5. Кутишенко Н. П., Марцевич С. Ю., Вашурина И. В. Что такое терапевтическая эквивалентность (дженерика) и как ее доказать. РФК 2011; 7 (2):241-245.
6. Марцевич С. Ю., Кутишенко Н. П., Гинзбург М. Л. и др. Исследование КАРДИОКАНОН: способ решения вопроса о клинической эквивалентности оригинальных и воспроизведенных препаратов. Рациональная фармакотерапия в кардиологии, 2012; 8(2):179-184.
7. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр). Журнал Сердечная-Недостаточность. 2007; 8, № 2: 35 С.
8. Руководство для врачей под редакцией Т.Е. Морозовой «Фармакотерапия хронических сердечно-сосудистых заболеваний». — М.: «Шико» — 201. — с. 389.
9. Рылова А. К., Розанов А. В. Терапия бета-блокаторами в специальных группах пациентов, страдающих ХСН (обзор результатов анализа в подгруппах исследований CIBIS II, COMET.
10. CIBIS-II Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomized trial. Lancet 1999;353 (9146):9-13.
11. Maggioni A. Review of the new ESC quidelines for the pharmacological management of chronic heart failure//Eur. Heart J. 2005; 7: J15-J21. Copernicus и MERIT HF)//Сердце. — 2003. — Т. 2. — С. 193-196.
12. MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure. Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet 1999; 353: 2001-2007.
13. Tendera M. Epidemiology, treatment and quidelines for the treatment of heart failure in Europe//Eur. Heart J., 2005; 7: J5-J10.
14. The International Steering Commitee on behalf of the MERIT-HF Studi Group//Am. J. Cardiol., 1997; 80 (suppl. 9 B): 54J-548J.
15. Torre-Amione G, Kapadia S, Benedict C. et al. Proinflammatory cytokine levels in patient with depressed left ventricular ejection fraction. J Am CollCardiol 1996; 27: 1201-6.
16. Willenheimer R., van Veldhuisen D.J., Silke B. et al. Effect on survival and hospitalization of initiating for chronic heart failure with bisoprolol followed by enalapril, as compared with the opposite sequence. Results of the Randomized Cardiac InsufficiecyBisoprolol Study (CIBIS III). Circulation 2005; 112: 2426-2435.