Опубликовано в журнале, Лечение нервных болезней, 2001:9-20

Эффективность Грандаксина в коррекции психовегетативных расстройств

А.М. Вейн, А.Р. Артеменко, В.Ю. Онкин, И.В. Поморцева
Кафедра нервных болезней факультета послевузовского профессионального образования ММА им. И.М. Сеченова

Вегетативные расстройства являются одной из актуальных проблем современной медицины. В популяции вегетативные нарушения различной выраженности начиная с пубертатного возраста встречаются у 25-80% [1,4]. При обсуждении данной патологии в последние годы предлагается использовать термин "синдром вегетативной дистонии" (СВД) как общее понятие, включающее в себя проявления всех форм вегетативной дизрегуляции [I]. Выделяют три обобщенных синдрома в рамках СВД:
1) психовегетативный синдром (ПВС);
2) синдром прогрессирующей вегетативной недостаточности (ПВН);
3) ангио-трофоалгический синдром (АТАС).

Для правильной диагностики и выбора тактики лечения СВД, учитывая вторичность большинства вегетативных расстройств, важен анализ нозологической сущности патологии. Попыткой решения этой сложной проблемы была предложенная A.M. Вейном (1981) классификация факторов, вызывающих СВД, среди которых представлены неврозы, психические, органические, соматические и неврологичекие заболевания, гормональные перестройки и др. [3].

Предметом нашего изучения был психовегетативный синдром - наиболее частый из обобщенных синдромов в рамках СВД, который развивается при патологии надсегментарных вегетативных систем мозга любой этиологии (органические и значительно чаще психогенные заболевания). Основные проявления, как следует из названия, разворачиваются в психической и вегетативной сферах в виде перманентных и пароксизмальных нарушений.

В настоящее время основу терапии ПВС составляет психофармакология. Широко используются различные транквилизаторы. В последние годы чаще применяются высокопотенциальные бензодиазепины (клоназепам, альпразолам). Показана высокая эффективность антидепрессантов различных классов [4].

Имеется опыт применения антиконвульсантов. Наряду с психотропными препаратами используются вегетотропные средства, поскольку реализация клинических проявлений идет через вегетативные сегментарные аппараты. В этом плане на первое место вышли различные типы бета-адреноблокаторов, оказывающие смешанное (периферическое и в меньшей степени центральное) действие.

Среди давно используемых фармакологических препаратов хорошо известен Грандаксин. На отечественом фармацевтическом рынке он представлен уже более 20 лет и широко используется как дневной транквилизатор. Являясь производным бензодиазепина, Грандаксин (тофизопам) обладает как типичным для этой группы препаратов анксиолитическим эффектом, так и рядом атипичных свойств: не оказывает седативного, миорелаксирующего, противосудорожного действия, не потенцирует действие алкоголя, не нарушает внимание, не обладает кардиотоксическим влиянием (напротив, показано благоприятное влияние на коронарный кровоток и потребность миокарда в кислороде) [5]. Данные особенности Грандаксина предопределили его широкое применение в амбулаторной практике. Для оценки возможностей Грандаксина в коррекции психовегетативных нарушений нами проведено исследование с применением современных клинических, психологических и электрофизических методов.

Были обследованы 30 человек с перманентными вегетативными нарушениями в рамках ПВС (18 женщин и 12 мужчин) в возрасте от 16 до 60 лет (средний возраст 37 лет). Контрольную группу составили 20 здоровых испытуемых того же возраста. Критерием отнесения больных в основную группу являлось наличие клинических проявлений ПВС различной степени выраженности при негрубых пароксизмальных нарушениях.

Для оценки эффективности лечения использовали:

1. клинико-неврологический анализ, включая оценку состояния вегетативной нервной системы с помощью комплексных шкал и анкет, разработанных в Центре вегетативной патологии ММА им И.М. Сеченова (Шкала балльной оценки проявлений синдрома вегетативной дистонии; Анкета оценки астенических проявлений; Анкета тестирования гипервентиляционных нарушений; Анкета субъективной оценки нарушений сна) [I];
2. экспериментально-психологическое тестирование, направленное на исследование депрессивных (тест Бэка), тревожных (тест Спилбергера) проявлений и степени социальной дезадаптации (Опросник качества жизни; Визуальная аналоговая шкала (ВАШ) субъективной оценки состояния здоровья);
3. электрофизиологическое исследование: для исследования функционального состояния сердечно-сосудистой системы в покое и при нагрузках определяли вариативность ритма сердца методами частотного и временного анализа [3]. Определяли следующие показатели: общую вариативность ритма сердца (среднеквадратическое отклонение длины интервалов R-R); амплитуды пиков (сигма) спектральных составляющих ритма сердца в частотных диапазонах: 0,003-0,04 Гц - медленные волны 2-го порядка (МВ2); 0,04-0,15 Гц - медленные волны 1-го порядка (МВ1); 0,15-0,4 Гц - дыхательные волны (ДВ) - характеризующих абсолютную дисперсию. Также определяли относительную дисперсию - процентный вклад МВ2, МВ1, ДВ спектральных составляющих в общую дисперсию ритма сердца, принимаемую за 100%. В настоящее время считается, что волна ДВ отражает парасимпатическую активность, связанную с дыхательной аритмией, а волна МВ1 - преимущественно симпатическую, барорефлекторную активность сегментарных механизмов регуляции ритма сердца. Представленность и взаимоотношение ДВ и MBI характеризуют симпатико-парасимпатический баланс (вегетативный тонус) в сердечно-сосудистой системе. В отношении происхождения МВ2-составляющей единого мнения нет [9]. Однако доказана ее четкая связь с надсегментарными механизмами эрготропной активации, эмоциональным напряжением, высокой тревожностью [6].

Кардиоваскулярное тестирование проводилось по стандартной методике Ewing, позволяющей количественно оценить симпатические и парасимпатические влияния в сер дечно-сосудистой системе при нагрузках. Использовались следующие ЧСС-тесты: "6 дыханий в 1 минуту" - отношение максимального интервала R-R к минимальному при дыхании 6 циклов в 1 минуту; 30/15 - отношение 30-го интервала R-R к 15-му от начала вставания при ортостатической пробе; проба Вальсальвы с вычислением индекса Вальсальвы - отношение максимального интервала R-R после пробы к минимальному во время пробы. Проводились АД-тесты: ортостатическая проба с вычислением разницы между систолическим АД в положении лежа и на 3-й минуте пробы; проба с изометрическим напряжением - определение прироста диастолического АД во время сжимания кисти правой руки в течение 3 минут с усилием 30% от максимального по отношению к диастолическому АД в покое (сидя). Первые два ЧСС-теста оценивают парасимпатическую, оба АД-теста - симпатическую активность в сердечно-сосудистой системе; проба Вальсальвы характеризует как симпатическую, так и парасимпатическую активность [27].

Оценка состояния сегментарного отдела вегетативной нервной системы проводилась с помощью метода вызванных кожных симпатических потенциалов (ВКСП) с поверхностей ладоней и стоп в ответ на индивидуально дозированный электрический стимул. Определяли латентные периоды, амплитуды ВКСП с ладоней и стоп [8]. При статистическом анализе полученных результатов были использованы параметрические (парный критерий t-Стъюдента) и непараметрические (критерий Уилкоксона-Манна-Уитни) методы.

Комплекс исследований (в состоянии покоя и с использованием физиологической нагрузки -активной 15 - минутной ортопробы) выполнялся до применения препарата и по окончании недельного курса монотерапии Грандаксином (по 50 мг/1 таблетке утром и днем - суточная доза 100 мг). Через 2 недели (середина курса) изучались только кли-нико-психологические показатели. Оценка эффективности лечения Грандаксином проводилась по следующим критериям:
1) очень хорошо (уменьшение балльной оценки по шкале СВД на 40% и более);
2) хорошо (уменьшение на 15-30%);
3) без эффекта (уменьшение не более 10%);
4) хуже (увеличение балльной оценки).

У большинства пациентов (54%) выявлялись следующие жалобы: 20% - нарушения сна; 18% - нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы (кардиалгии, аритмии, лабильность артериального давления и др.); 10% - нарушения потооотделения (диффузный или дистальный гипергидроз); 6% - желудочно-кишечные расстройства. 46% больных предъявляли одновременно множество соматических жалоб (полисистемность), когда было невозможно выделить из них основную.

В среднем по группе больные характеризовались умеренными показателями вегетативных нарушений по анкете СВД: суммарная оценка составила 64,7 балла (43% от максимально возможной), что отличало больных от контрольной группы здоровых испытуемых (20,3 балла) (р<0,01). Наиболее частыми клиническими симптомами были астенические проявления (у 100% больных), эмоциональные нарушения (98%), нарушения сна (93%), лабильность артериального давления (90%), гипергидроз (86%), элементы идиопатического феномена Рейно (83%), кардиалгии (73%), гипервентиляционные нарушения (62%). По тяжести симптомов (% от максимально возможной выраженности феномена) также "лидировали" эмоциональные нарушения, нарушения сна и астенические проявления (83%, 81% и 68%, соответственно). Кроме того, у 93% больных имелись головные боли, из них критериям эпизодической, хронической головной боли напряжения и мигрени соответствовали 46%, 30% и 17% пациентов, соответственно. В 80% случаев выявлялись различные миофасциальные нарушения.

Отмечались легкие депрессивные расстройства (17,5 балла), повышение уровня реактивной (48 баллов) и личностной тревожности (51,9 балла). Частотный анализ вариативности ритма сердца показал тенденцию к повышению частоты сердечных сокращений, общей вариативности ритма сердца (сигма R-R) и достоверное повышение процентной дисперсии МВ2 - спектральной составляющей (по сравнению со здоровыми), что свидетельствовало о повышении эрготропных влияний у обследованных пациентов. Кардио-васкулярное тестирование выявило снижение симпатической активности в сердечно-сосудистой системе (достоверное увеличение разницы между систолическим артериальным давлением в положении лежа и на 3-й минуте ортостатической пробы, а также снижение показателей пробы с изометрическим сокращением по сравнению с контролем). Результаты ВКСП указывали на минимальное снижение проводимости по симпатическим потоотделительным волокнам, которое захватывало только нижние конечности. Таким образом, в среднем по группе имелись умеренные полисистемные вегетативные расстройства на фоне тревожно-депрессивных нарушений.

Результаты лечения были следующими. У большинства пациентов отмечался очень хороший и хороший эффект (50% и 43%, соответственно); у 7% лечение было неэффективным. При этом какого-либо ухудшения состояния больных отмечено не было. Терапевтические дозы препарата хорошо переносились: никакие побочные эффекты от применения Грандаксина за весь курс лечения не наблюдались. Выбыли из исследования 2 человека: женщина 42 лет с улучшением состояния после первой беседы с врачом и мужчина 49 лет для проведения намеченного ранее курса консервативной терапии по поводу хронического простатита.

Через 2 недели лечения Грандаксином изменились показатели только по анкете СВД: уменьшились частота и выраженность астенических проявлений, эмоциональных нарушений, нарушений сна, кардиалгии, желудочно-кишечных расстройств и, соответственно, суммарная балльная оценка (с 64,7 до 51,3 балла) (р<0,05). Через 4 недели лечения (табл. 1) вышеописанные нарушения регрессировали в большей степени (р<0,01); уменьшилась выраженность элементов феномена Рейно, гипергидроза, частоты и интенсивности головных болей, гипертермии, нарушений аппетита, головокружения.

Таблица 1. Динамика балльной оценки клинических проявлений синдрома вегетативной дистонии у больных с ПВС под влиянием Грандаксина

Показатель*	До лечения	После лечения
А. Анкета СВД
1. Снижение работоспособности, быстрая утомляемость	4,1+2,0	2,7+0,7
2. Эмоциональные нарушения	4,8+1,7	2,3+0,6
3. Нарушения сна	4,9+1,3	2,6+0,7
4. Нарушения аппетита	2,7+0,8	1,5+0,5
5. Изменение окраски кистей, стоп	2,6+0,6	1,4+0,2
6. Неприятные ощущения в кистях, стопах	3,7+1,1	2,5+0,8
7. Повышенная потливость	4,1+1,2	3,0+1,1
8. Повышение температуры тела без воспалительных заболеваний	1,3+0,5	0,0
9. Изменение артериального давления (пониж./повыш. систолич.)	3,9+1,2	2,3+0,7
10. Головные боли	1,9+0,6	0,9+0,3
11. Ощущение затруднения дыхания	2,5+0,6	1,5+0,4
12. Неприятные ощущения в левой половине грудной клетки	3,0+0,1	1,3+0,4
13. Нарушения функции желудочно-кишечного тракта	3,8+1,3	1,8+0,5
Суммарная балльная оценка	64,7+15,3	39,5+10,1
Б. Анкета гипервентиляции	28,5+9,4	20,0+6,8
В. Анкета астенических проявлений	31,9+12,1	25,1+8,2
Г. Анкета субъективных характеристик нарушений сна	16,7+5,9	24,2+7,8

*- указанные различия между показателями до и после 4 недель лечения достоверны (р<0,01)

При этом суммарная оценка снизилась до 39 баллов, составив 26% от максимально возможной. Достоверные положительные изменения выявлялись и по другим анкетам (субъективной оценки сна, астенических проявлений, гипервентиляционных нарушений). Через 2 недели лечения снизились показатели депрессии (с 17,5 до 13,9 балла), реактивной тревожности (с 48 до 45 баллов) и субъективной оценки состояния здоровья по ВАШ (с 5,5 до 4,1) (р<0,05). К окончанию курса лечения положительная динамика увеличилась практически по всем показателям (табл. 2).

Таблица 2. Динамика показателей психологического и электрофизиологического тестирования у больных с ПВС под влиянием Грандаксина

Показатель		До лечения	После лечения
1.Психологические тесты	Депрессия (балл)	17,5+6,1	10,6+4,1*
	Тревожность реактивная	48,0+13,1	42,3+14,4*
	Личностная(балл)	51,9+16,2	46,1+18,0*
	Качество жизни (балл)	18,6+5,5	13,4+2,9*
	ВАШ субъективной оценки состояния здоровья	5,5+1,3	3,0+0,9*
2. ВКСП	Латентные периоды со стоп (мс)	2137+208	2042+300*
	Амплитуда со стоп (мв)	208+95	276+ПО*
3. Кардиотесты	Коэффициент Вальсальвы	1,49+0,16	1,67+0,31*
	Сдвиг систолического АД в ортопробе	5,0+1,4	+2,0+0,6*
	Сдвиг диастолического АД при изометрич. сокращ.	17,4+6,0	21,9+5,3*
4. Анализ кардиоритма Расслабленное бодрствование	ЧСС в минуту	78,0+9,0	67,0+8,2
	МВ2 Амплитуда (условн.ед.) / % дисперсия	33,2+9,1 /39,7+15,2	33,6+8,9/36,2+13,0
	МВ1 Амплитуда (условн.ед.) / % дисперсия	22,8+5,0/20,3+10,1	23,2+7,1/19,2+9,0
	ДВ Амплитуда (условн.ед.) / % дисперсия	18,3+8,4/17,2+9,0	32,7+14,8*/ 28,3+9,8*
	Ортопроба (1-5 минуты)
	МВ2 Амплитуда (условн.ед.) / % дисперсия	24,0+9,9/32,0+14,7	22,1+7,7/28,2+12,2
	МВ1 Амплитуда (условн.ед.) / % дисперсия	22,3+6,0/32,2+10,5	32,5+12,2*/40,1+15*
	ДВ Амплитуда (условн.ед.) / % дисперсия	9,4+4,6/9,0+2,8.	12,1+4,3/10,3+3,7

*- достоверные различия между показателями до и после 4 недель лечения (р<0,01)

Результаты частотного анализа вариативности ритма сердца обнаруживали изменения на сегментарном уровне регуляции вегетативных функций. В состоянии расслабленного бодрствования появился сдвиг симпатико-парасимпатического баланса в сторону повышения парасимпатических влияний (табл. 2).

Таким образом, электрофизиологические данные свидетельствуют о повышении активности парасимпатического звена регуляции в состоянии покоя и увеличении симпатической реактивности под влиянием Грандаксина. Это позволяет говорить о комплексной вегетокорригирующей функции данного препарата при ПВС. По результатам нашего исследования клиническая эффективность Грандаксина оказалась достаточно высокой: у 93% больных отмечался очень хороший или хороший эффект, что значительно превышает известные показатели плацебо-эффекта и может свидетельствовать о действительном биологическом влиянии препарата на больных данной группы. Регрессировали различные перманентные вегетативные нарушения, что сочеталось со снижением уровней тревоги и депрессии. Улучшалось качество жизни, повышалась самооценка больными состояния здоровья. Были выявлены статистически значимые изменения на сегментарном уровне вегетативной регуляции в виде сдвига симпатико-парасимпатического баланса и вегетативной реактивности. Таким образом, наряду с клиническим улучшением эффект Грандаксина включал психофизиологические изменения, приближая показатели больных с ПВС к паттерну здоровых испытуемых. С этим, возможно, связан достаточно стойкий эффект применения этого препарата: катамнестическое наблюдение в течение двух месяцев показало сохранность положительных влияний в клинической картине у 78% больных.

Результаты исследования свидетельствуют о несомненной эффективности Грандаксина при лечении больных с ПВС. Грандаксин может быть использован в качестве монотерапии при легких и умеренных проявлениях ПВС до применения других психотропных препаратов. Терапевтические дозы Грандаксина хорошо переносятся пациентами, практически не приводят к побочным эффектам и могут рекомендоваться для коррекции как полисистемных, так и отдельных (моносистемных) вегетативных нарушений. Таким образом, Грандаксин заслуживает более широкого применения в клинической практике не только как известный мягкий дневной транквилизатор, но и как высокоэффективный вегетокорректор.

Литература
1. Вейн A.M. с соавт. Вегетативные расстройства: клиника, диагностика, лечение. Москва 1998:4.
2. Данилов А.Б., Окнин В.Ю., Садеков Р.К. и др. Кардиоваскулярные пробы при некоторых формах патологии. Журн. невропатологии и психиатрии. 1991;5:22-24.
3. Кутерман Э.М, Носов Б.Н. Исследование математической модели синусового ритма сердца. Кардиология 1984;XXIV(5):68-73.
4. Мосолов С.Н. Основы психофармакотерапии. Москва. 19%.-С. 75-144.
5. Ронаи Ш, Орос Ф., Болла К, Применение Грандаксина в амбулаторной практике. Журн. Венгерская фармакотерапия. 1975;23:4-10 (EGIS Doc. No.: 2850/0).
6. Хаспекова Н.Б. Регуляция вариативности ритма сердца у здоровых и больных психогенной и органической патологией мозга: Дис... д-ра мед. наук. Москва. 1996.
7. Autonomic Failure. A textbook of clinical disoders of the autonomic nervous system.Ed. Bannister R, Mathius C.J. Oxford. 1993:312-333.
8. Clinical Autonomic disoders. Ed. LowP.A. Boston, Toronto, London. 1990:231-241.
9. Standarts of heart rate variabilit. Eur Heart J. 1996. - №1.-P. 354-381.