Опубликовано в журнале
»» № 3 '96

ПЕДИАТРИЯ

Современная фармакотерапия гастродуоденальных заболеваний у детей

В.А. Александрова,
профессор
Медицинская академия последипломного образования,
Санкт-Петербург, Россия

Общепризнано, что в настоящее время одним из самых частых патологических состояний в детском возрасте являются гастродуодениты (ГД). Значительную долю среди них составляют эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки желудка (СОЖ) и двенадцатиперстной кишки. Сложность и многообразие патогенетических механизмов, лежащих в основе ГД, а также сочетанность поражения обусловливают необходимость назначения одновременно нескольких препаратов, что не всегда повышает эффективность лечения, а подчас может приводить к проявлению побочных действий. Между тем именно в гастроэнтерологии, как ни в какой другой области медицины, существует (и с каждым годом растет) такое многообразие медикаментозных средств, что врачу трудно в них ориентироваться.

В последние годы рынок фармакологических препаратов пополнился множеством импортных сильнодействующих лекарств, называемых на презентациях "золотым эталоном", "золотым стандартом", "панацеей" от язвенной болезни. Как правило, эти препараты, предназначенные для взрослых пациентов, благодаря красноречивой рекламе автоматически начинают использоваться у детей. Спустя же несколько лет могут выявиться тяжелые последствия такой "эталонной" терапии. Именно так случилось с циметидином.

Совершенно очевидно, что многие заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) у взрослых берут начало в детском возрасте. Поэтому особенно важно своевременно и правильно лечить гастродуоденальные заболевания (ГДЗ) у детей. Нельзя допустить, чтобы сильнодействующие препараты, дающие быстрый, но иногда сиюминутный эффект у взрослых, без достаточных на то оснований назначались детям.

Как же врачу-педиатру разобраться в потоке рекламной информации, такой яркой и, на первый взгляд, убедительной, однако нередко противоречивой и неточной, а следовательно - опасной? Попробуем помочь ему в этом.

I. Снижение агрессивных свойств желудочного содержимого

Одна из важнейших задач медикаментозного лечения ГДЗ - снижение агрессивных свойств желудочного содержимого. Для уменьшения влияния кислотно-пептического фактора применяются антациды и антисекреторные препараты. В лечении ГДЗ у детей предпочтение следует отдавать антацидам. Антациды не только нейтрализуют НСl, но оказывают обволакивающее, адсорбирующее действие, увеличивают скорость опорожнения желудка, снимают спазм привратника и поэтому уменьшают болевой синдром. Антациды особенно целесообразно применять при высокой концентрации НСl, но можно - и при любой кислотности у больного, различия будут касаться только дозы и длительности терапии.

Современные антацидные препараты

Основными компонентами современных антацидных препаратов являются алюминия гидроксид и магния гидроксид (схема 1). Наибольший лечебный эффект среди антацидов дают алюминийсодержащие препараты, обладающие высокой кислотонейтрализующей способностью. Для алюминия гидроксида характерны медленное развитие антацидного эффекта и склонность вызывать запоры. Магния гидроксид, наоборот, дает быстрый нейтрализующий эффект и оказывает послабляющее действие. В связи с этим оптимальной является комбинация гидроксидов алюминия и магния в определенном соотношении.

Схема 1
Современные антацидные препараты

Антациды
Алюминий- содержащие	Магний- содержащие	Комбинированные (алюминий- + магнийсодержащие)	Быстрорастворимые, содержащие карбонатную группу
Компенсан Актал Альфогель Фосфалюгель	Магниевое молочко Магалфил 400	Al/Mg: Алюмаг 1 Альгикон 0,8 Мегалак 1 Маалокс (суспензия) 0,9 Маалокс (таблетки) 1,1 Протаб 3 Топалкан 0,7 Намагел черри 1	Сода CaCO3 Кальмагин Эндрюс Ливер Салт
По 1 доз. л. 3-4 раза в день в межпищеварительный период и на ночь. Показаны при склонности к поносам.	По 1 доз. л. 3-4 раза в день и на ночь при склонности к запорам.		Не рекомендуется применять регулярно.

Антациды следует назначать 4-6 раз в сутки через 1 ч после еды (из-за прекращения буферного действия пищи в период пика желудочной секреции) или за 1-1,5 ч до еды (при "голодных" болях для восполнения антацидного эквивалента, сниженного вследствие эвакуации желудочного содержимого), а также на ночь (для защиты СОЖ от кислоты, выделяющейся во время ночной секреции). Алюминийсодержащие препараты могут вызывать нарушение всасывания фосфатов с развитием гипофосфатемии с соответствующими клиническими проявлениями (боли в костях, тяжесть в мышцах, судороги). Считается, что такого рода побочное действие чаще развивается при гипопротеинемии. При необходимости пролонгирования сроков лечения алюминийсодержащими антацидами следует дополнительно назначать препараты фосфора или фосфалюгель. Необходимо помнить, что при частом и длительном применении алюминийсодержащих препаратов возможно накопление алюминия в ткани мозга с последующим ухудшением памяти. Некоторые авторы связывают развитие синдрома Альцгеймера с частым и длительным применением алмагеля [1].

Антацидные препараты нового поколения (протаб, топалкан) содержат метилполиксилоксан и диоктаэдрический смектит - вещества с высокой обволакивающей способностью, образующие защитный барьер для СОЖ, оказывающие адсорбирующее действие и уменьшающие метеоризм.

Ряд антацидных препаратов (гавискон, альгикон, топалкан) содержат альгиевую кислоту и ее производные. Альгиевая кислота, соединяясь в растворе с натрия бикарбонатом, образует пенистую вязкую суспензию, покрывающую тонким слоем слизистую оболочку пищевода и желудка. Гель лежит на поверхности желудочного содержимого, благодаря чему при гастроэзофагальном рефлюксе (ГЭР) желудочный сок не может оказать агрессивного действия на слизистую оболочку пищевода. Антациды на основе альгиевой кислоты особенно показаны пациентам с ГЭР.

В настоящее время антациды (кальмагин, Эндрюс Ливер Салт), содержащие карбонатную группу (NaHCO₃, CaCO₃, MgCO₃), не рекомендуется применять как базисную терапию, поскольку они могут вызывать отрыжку, метеоризм, феномен "отдачи" в связи с образованием в ходе нейтрализации кислоты углекислого газа с последующим рефлекторным выбросом НСl. Их можно использовать лишь эпизодически в качестве симптоматических средств, так как регулярное их применение приводит к развитию системного алкалоза.

В детской практике хорошо зарекомендовали себя гастрофарм и викалин. Гастрофарм - комбинированный препарат, содержащий высушенные лактобациллы, продукты их жизнедеятельности, протеин и сахарозу. Этот препарат подавляет кислотность и протеолитическую активность желудочного сока, а также улучшает регенерацию СОЖ. В состав викалина входят препараты висмута, магния карбонат основной, натрия гидрокарбонат, порошок корневища аира и коры крушины, рутин и келлин. Благодаря своей многокомпонентности, викалин оказывает антацидное, вяжущее, противовоспалительное (уменьшает процесс экссудации), антиспастическое, послабляющее и бактерицидное действие.

Антисекреторные препараты

Антисекреторные препараты можно разделить на 3 группы: м-холинолитики, блокаторы Н₂-рецепторов гистамина и блокаторы Н⁺- и К⁺, Na⁺-АТФазы (таблица 1).

м-Холинолитики
(атропин, папаверин, метацин, хлорозил) давно применяются для лечения язвенной болезни. Они блокируют М₁- и М₂-холинорецепторы, уменьшают выработку НСl, но часто дают побочные эффекты (тахикардию, сухость во рту, нарушение аккомодации и др.). К тому же они блокируют секрецию бикарбонатов в СОЖ, что вызывает большие сомнения в целесообразности их длительного использования, особенно у детей.

Селективный антагонист М₁-холинорецепторов гастроцепин (пиренцепин) избирательно тормозит секрецию кислоты и пепсина, вызванную ваготонией, не оказывает побочных действий. Важным преимуществом гастроцепина является снижение базальной и стимулированной секреции НСl в среднем на 50 %, что позволяет уменьшить болевой синдром и способствует быстрому заживлению язвенно-эрозивных дефектов, но не ведет к рефлекторной гастринемии с последующим феноменом "отдачи". Все это дает основание рекомендовать гастроцепин для применения в педиатрической практике у больных с эрозивно-язвенными поражениями гастродуоденальной зоны на фоне высокой валовой продукции кислоты (т. е. когда не только повышена концентрация НСl, но и увеличено содержание желудочного сока).

Аналогичным препаратом является риабал - селективный м-холинолитик, который действует преимущественно на м-холинорецепторы слизистой оболочки ЖКТ, уменьшая секрецию НСl и пепсина, снижая тонус гладкой мускулатуры ЖКТ, способствуя опорожнению желудка. Риабал удобен для приема у детей младшего возраста (раствор для перорального приема, назначается в дозе 1 мг/кг массы тела).

Блокаторы Н₂-гистаминорецепторов
являются высокоэффективными препаратами для понижения желудочной секреции. В настоящее время мы являемся свидетелями их триумфального шествия. Эти препараты широко рекламируют в печатных изданиях. Фирмы, распространяющие препараты, рекомендуют использовать их как средства монотерапии язвенной болезни, а для профилактики рецидивов - постоянно в поддерживающей дозе. В связи с этим необходимо особенно подробно остановиться на характеристике этой группы препаратов и целесообразности их использования в детской практике.

Известно пять поколений блокаторов Н₂-рецепторов гистамина (таблица 1). Циметидин - препарат 1-го поколения, предложенный как "панацея" от язвенной болезни, в настоящее время почти не употребляется. Он способствует быстрому заживлению язвенных дефектов, однако после отмены дает ранние рецидивы, что требует поддерживающей терапии. Оказалось, что длительный его прием нередко приводит к тяжелым осложнениям, таким как лекарственный гепатит, нефрит, лейкопения, агранулоцитоз, апластическая анемия, увеличение синтеза пролактина, гинекомастия и др.

Таблица 1
Антисекреторные препараты

м-Холинолитики	Блокаторы Н2-гистаминорецепторов	Ингибиторы Н+- и К+, Na+-АТФазы
Неселективные Атропин, папаверин, но-шпа, метацин, хлорозил	I. Циметидин, тагамет, примамет, гистодил (1000 мг/сут)	I. Омепразол, омепрол, лосек, осид
	II. Ранитидин, раниберл, зантак, ацилок Е, ранисан, гистак, рантак, ацидекс (300 мг/сут)	II. Лансопразол
Не рекомендуется применять в детском возрасте	III. Фамотидин, ульфамид, квамател, гастросидин (40 мг/сут)	III. Пантопразол
Селективные Гастроцепин (внутрь по 25 мг утром и на ночь 2-3 нед.)	IV. Низатидин, аксид (20-40 мг/сут) V. Роксатидин (20-40 мг/сут)	Не рекомендуется применять в детском возрасте
Риабал (1 мг/кг 3 раза в день 2-3 нед.)	Показания у детей ограничены (при язвенной болезни с резко повышенной кислотной продукцией (более 20 мэкв/ч) по 20 мг/сут на ночь в течение 2-3 нед. или при синдроме Золлингера-Эллисона)

Препараты новых поколений имеют высокое сродство к рецепторам париетальных клеток, поэтому могут применяться в значительно меньших дозах. При длительном использовании они не дают токсических эффектов, наблюдающихся при применении циметидина. Однако вызываемое этими препаратами выраженное подавление кислотообразования, вплоть до ахлоргидрии, значительно снижает барьерную функцию желудка и способствует увеличению обсемененности СОЖ различными микроорганизмами, в том числе и Helicobacter pylori. Гипоацидное состояние также способствует размножению в полости желудка нитратвосстанавливающей микрофлоры, принимающей активное участие в нитрозировании аминов с образованием канцерогенных нитрозосоединений. В ряде работ доказано, что базальный уровень нитрозосоединений в несколько раз выше при низкой кислотности, чем при высокой [2].

Другой важный негативный момент употребления антисекреторных препаратов - нарушение нейрогуморальной регуляции желудка. Эти препараты не только вызывают рефлекторную гастринемию в ответ на повышение рН в желудке, но и увеличивают число G-клеток в антральном отделе за счет удлинения периода их жизни. В свою очередь даже небольшие колебания содержания гастрина в сыворотке под воздействием антисекреторных средств стимулируют ECL-клетки и вызывают их гиперплазию, причем число этих клеток под воздействием гипергастринемии может удваиваться. После отмены Н₂-блокаторов это проявляется феноменом "отдачи", или "рикошета", т. е. резким повышением секреции, приводящим к рецидиву заболевания. Таким образом, назначение столь сильных блокаторов секреции в детском возрасте не оправдано, так как может повлечь за собой необходимость постоянной антисекреторной терапии с последующим развитием непредсказуемых осложнений.

Ингибиторы Н⁺- и К⁺, Na⁺-АТФазы
(омепразол, лосек, лопрал, омез, лансопразол, пантопразол) являются третьей группой антисекреторных препаратов. Эти препараты представляют собой производные бензимидазола и обладают уникальным свойством блокировать фермент, входящий в состав так называемой "протонной помпы" - конечной стадии синтеза и экскреции НСl. Они подавляют как базальную, так и стимулированную любым веществом секрецию, поскольку воздействуют не на рецепторный аппарат, а на внутриклеточный фермент париетальной клетки. Из-за выраженного антисекреторного эффекта показания к их назначению ограничены даже у взрослых больных и тем более недопустимо применять ингибиторы Н⁺-и К⁺, Na⁺-АТФазы в детском возрасте. Во-первых, у детей, как правило, отсутствуют обоснованные показания к их применению (исключение - синдром Золлингера-Эллисона). Во-вторых, следует опасаться применения антисекреторных препаратов этого типа из-за возможных последствий вызываемой ими ахлоргидрии.

II. Повышение защитных свойств СОЖ

Второй важной задачей лечения гастродуоденальных заболеваний является повышение защитных свойств СОЖ. Эту роль выполняют местнодействующие средства - цитопротекторы. К данной группе могут быть отнесены препараты с различным механизмом действия: местнодействующие антипепсиновые средства (сукральфат, вентер, антепсин), истинные цитопротекторы (синтетические аналоги простагландинов), антибактериальные препараты и др.

Цитопротектором можно назвать любое лекарственное средство, в основе действия которого лежит защита клеток СОЖ от повреждающих агентов, главным образом благодаря повышению продукции защитной слизи и бикарбонатов, а также нормализации процессов репаративной регенерации. К веществам, повышающим продукцию защитной слизи за счет удлинения жизнедеятельности слизеобразующих клеток в 1,5-2 раза, относятся карбеноксолон, ликвиритон. Однако при длительном использовании этих препаратов, в связи с их минерало-кортикоидной активностью, из-за задержки в организме натрия возможны побочные явления.

С установлением фактов, свидетельствующих об участии Helicobacter pylori в ульцерогенезе, появилась необходимость расширения патогенетической терапии с учетом воздействия на эти микроорганизмы. Антибактериальное действие оказывают противоязвенные препараты, содержащие соли висмута. При этом наибольший санирующий эффект вызывают коллоидные растворы солей висмута - субцитрат висмута (де-нол), трикалия цитрат висмута (вентрисол), субсалицилат висмута (ятрокс). Коллоидные растворы солей висмута отличаются большой однородностью с пристеночной слизью, хорошо с ней смешиваются. Своеобразные "поры" в гранулах де-нола, пропитываясь слизью, позволяют им прочно фиксироваться на слизистой оболочке. Кроме того, де-нол оказывает цитопротективное действие, образуя с белками эрозивно-язвенных поверхностей белково-висмутовый комплекс, защищающий ткани от кислотно-пептического воздействия желудочного сока.

Несмотря на антибактериальную активность де-нола, монотерапия этим препаратом в течение 3 нед. только в 40-60% случаев позволяет санировать слизистые оболочки от Helicobacter pylori. Данное обстоятельство заставляет включать в терапию другие препараты, активные в отношении Helicobacter pylori. У детей рекомендуется применять метронидазол, тинидазол, фуразолидон.

Широко используемые у взрослых больных курсы двойной (омепразол+амоксициклин) или тройной защиты (де-нол+амоксициклин+трихопол) с применением сильнодействующих антибиотиков представляются не совсем обоснованными в детской практике. С одной стороны, при правильно назначенной адекватной и комплексной терапии ГД у детей, как правило, наблюдается быстрое заживление эрозивно-язвенных дефектов СОЖ, что не требует столь сильной терапии. С другой стороны, без убедительных оснований назначаемые антибактериальные и антисекреторные препараты, выключающие барьерную функцию желудка, приведут к усугублению дисбиотических изменений в кишечнике, которые и без того распространены у детей с ГДЗ. К тому же, как показано в ряде работ, полной ликвидации Helicobacter pylori в СОЖ добиться трудно. Даже после 2-4-недельной "тройной терапии" Helicobacter pylori вскоре обнаруживается вновь.

Далеко не все исследователи разделяют точку зрения о первостепенной роли Helicobacter pylori в патогенезе язвенной болезни и гастритов, приводя при этом убедительные доводы. Возможно, в ряде случаев Helicobacter pylori является не патогенным агентом, а "невинным свидетелем", способным в то же время ослаблять защитные механизмы СОЖ [3]. С учетом приведенных фактов вряд ли целесообразно рекомендовать использовать у детей слишком активную и длительную антигеликобактерную терапию, которая сама по себе является агрессивной.

Хорошим цитопротективным препаратом является сукральфат (алсукрал, вентер, ульгастран, сукрейз), который практически не имеет противопоказаний к применению у детей. Механизм действия препарата состоит в образовании комплексных соединений с белками тканей в области поврежденной слизистой оболочки. Сукральфат адсорбирует пепсин и желчные кислоты, увеличивает устойчивость слизистой оболочки к кислотно-пептическому фактору. В последнее время доказано наличие у этого препарата антигеликобактерных свойств, не уступающих по своей эффективности сочетанному применению омепразола, кларитромицина, метронидазола. Вентер блокирует рост Helicobacter pylori вследствие прекращения адгезии Helicobacter pylori к париетальной клетке. Безвредность и достаточная эффективность этого препарата позволяют широко рекомендовать его к использованию у детей с эрозивно-язвенными поражениями гастродуоденальной области.

Истинными цитопротекторами являются синтетические аналоги простагландинов (мизопростол, сайтотек, арбопростил и др.). По механизму действия они могут быть перспективны для использования у детей, поскольку снижают базальную и стимулированную желудочную секрецию, стимулируют репарационные процессы. Однако эти препараты нередко вызывают диспепсические явления.

При лечении ГД, протекающих с нарушениями моторики, дуоденогастральным и гастроэзофагальным рефлюксами, показано назначение церукала (реглана, метоклопрамида), оказывающего непосредственное действие на замыкательную функцию кардии. Церукал уменьшает желудочно-пищеводный рефлюкс, ускоряет опорожнение желудка и повышает сопротивляемость СОЖ к повреждениям. Изредка возможны побочные действия в виде умеренных гиперкинетических явлений, сонливости, шума в ушах, сухости слизистых оболочек полости рта. Нормализации моторики желудка способствуют бромоприд и домперидон (мотилиум). Эти препараты действуют мягче церукала, реже дают побочные эффекты.

Таким образом, основополагающим принципом фармакотерапии гастродуоденальных заболеваний у детей должен оставаться принцип "не вреди", предполагающий назначение минимального количества препаратов с максимальным терапевтическим эффектом с учетом патогенетических особенностей заболевания.

Речь идет не только и не столько о рациональном использовании фармакологических средств. Проблема приобретает экологическое значение - под угрозой оказывается стабильность внутренней среды детского организма.

Литература

1. Bachman DL, Wolf PA, Zinn RT, et al. Incidence of dementia and probable Aizheimer's diseases in a general population. Neurology 1993: 43 (3Pt1): 515-9.
2. Рубенчик БЛ. Образование канцерогенов из соединений азота. Киев: Наукова думка, 1990: 220.
3. Borody TJ, Cole P, Noonan S, et al. Recurrence of duodenal ulcer and Campylobacter pylori infection after eradication. Med J Aust 1989: 151(8): 431-5.