Опубликовано в журнале:
Advances in Therapy Volume 18, №7 March/April 2001Противовоспалительное действие кларитромицина при хроническим синусите
Catherine M. MacLeod, M.D. Abbott Laboratories Chicago, Illinois
Qutayba A. Hamid, M.D. Lisa Cameron, M.D. McGill University Montreal, Quebec, Canada
Chantaf Tremblay, M.D. Novabyss Incorporated Sherbrooke, Quebec, Canada
Wygenia Brisco Abbott Laboratories Chicago, IllinoisКлючевые слова: кларитромицин; синусит; воспаление; иммномодуляция
ВВЕДЕНИЕ
Острый синусит возникает вследствие инфицирования одной или более околоносовых пазух, и обычно является осложнением вирусной респираторной инфекции1. Персистирующий воспалительный процесс в слизистой оболочке вследствие одного и более эпизодов острого инфекционного синусита может привести к хроническому воспалению длительностью в несколько недель, месяцев и даже лет2 . Утолщение слизистой, дискинезия реснитчатого эпителия с нарушением процессов оттока секрета, и нарушение иммунных реакций являются характерными симптомами хронического воспалиения3.
Антибактериальный и противовоспалительный эффекты делают кларитромицин одним из препаратов выбора для лечения бактериального синусита. in vitro кларитромицин продемонстрировал снижение концентрации интерлейкинов IL-1, IL-2 и IL-8, ФНО (TNF-α), активацию хемотаксиса сегментоядерных лейкоцитов, а также увеличение концентрации противовоспалительного цитокина IL-10, усиление фагоцитоза и активности естественных киллеров, т.е., способность модифицировать воспалительных ответ.
В исследовании была проведена оценка преимуществ лечения кларитромицином пациентов с персистирующим воспалением гайморовых пазух в связи с наличием у препарата противовоспалительного действия.
ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ
Проспективное открытое исследование с участием больных хроническим синуситом не моложе 18 лет. Диагноз подтвержден данными клинического осмотра (ухо, горло, нос), КТ-исследования и анамнеза.
Процедуры
Первичный скрининг проводили не позднее 14 дней до начала исследования. Биопсию слизистой оболочки гайморовых пазух проводили перед началом исследования (не позднее 48 часов до приема первой дозы антибиотика) и через 7 дней после окончания курса лечения.
Биопсию проводили угловыми назальными щипцами посредством меатотомии, через средний ход. Образцы слизистой окрашивали по стандартной иммуноцитохимической технологии с использованием антител к эозинофилам, IgE (активированных эозинофилов), эластазы, нейтрофилов, CD68 (макрофагов) IL-6, IL-8 и ФНО-α (TNF-α). Степень отека слизистой оценивали по сравнительной шкале. В каждом образце подсчитывали число иммунореактивных клеток. Дополнительно проводили бактериологическое исследование биоптатов слизистой на наличие в них Chlamydia pneumoniae.
Участники исследования прошли 14-дневный курс лечения кларитромицином, таблетки по 500 мг принимали 2 раза в день.
Регистрировали все виды сопутствующего лечения, включая антигистаминные препараты, деконгестанты (местные или пероральные), кортикостероиды (местные и системные), аналгетики.
Для оценки комплайнса в конце исследования было учтено содержимое флаконов всех участников исследования. Клиническую оценку проводили перед началом лечения, в конце курса антибиотикотерапии, а также через 7 и 14 дней после окончания лечения.
Статистика
Для оценки выраженности ассоциированной головной боли применили вариационный (дисперсионный) анализ. Боль оценивали по шкале от 0 (отсутствует) до 3 баллов (очень сильная), исходя из нулевой гипотезы, т.е., выраженность головной боли во время последующих визитов такая же, что и во время первого.
Для сравнения выраженности синусогенной головной боли во время визитов 1,2, 3 и 4 использовали знаково-ранговый критерий Вилкоксона.
Все клинические симптомы и результаты биопсии оценивали суммарно по категориям (число симптомов, выраженность). Заложенность носа, выделения из носа и биоптаты слизистой анализировали с помощью кокрановского Q-теста. Боль и выделения из пазух оценивали аналогично алгоритму оценки синусогенной головной боли.
Отдельно оценивали результаты бактериологических тестов (на наличие С. pneumoniae в слизистой оболочке и наличие общей инфекции).
РЕЗУЛЬТАТЫ
Пациенты
В исследование были включены двадцать пять пациентов (11 мужчин и 14 женщин) в возрасте от 19 до 70 лет (средний возраст 45 ± 13.7 лет; средняя масса тела, 65.9 ± 12.7 кг). Исследование завершили все пациенты, приняв не менее 90% назначенной курсовой дозы кларитромицина; 23 пациента (92%) приняли всю курсовую дозу (полный комплайнс), 2 пациента (8%) пропустили один прием. Выраженность связанных с лечением нежелательных явлений (НЯ) варьировала от легкой до умеренной; наиболее частыми были нарушения вкуса (28%), диспепсия (24%) и тошнота. (20).
Ни один из пациентов не прервал лечения в связи с НЯ.
В Таблице 1 перечислены клинические симптомы на момент скрининга.
Таблица 1. Симптомы на момент скрининга
Симптомы Пациенты % Боль в области лба 70 Кашель в анамнезе 52 Гнойные выделения из носа 54 Утолщение слизистой 75% левый синус/68% правый синус Затемнение гайморовой пазухи 24% левый синус/12% правый синус Полипы носовой полости 64 Кисты в полости пазухи 20 Аллергический ринит 36 Лабораторные данные
На Рисунках 1 и 2 графически представлены значения маркеров воспаления до и после лечения у 20 пациентов (за исключением данных по отеку -18).
На рисунке 3 представлены фотографии образцов слизистой оболочки с окраской, выявляющей IL-8 и ФНО-α.
Результаты бактериологического исследования образцов слизистой на С.pneumoniae были отрицательными у всех пациентов.
Рисунок 1. Клеточные маркеры воспаления до и после лечения
До лечения - черный
После лечения- серый
*P<0,05. 'P<0.001.
Рисунок 2. Маркеры воспаления: цитокины и выраженность отека до и после лечения.
До лечения- черный
После лечения - серый
Рисунок 3. Биоптаты слизистой оболочки до и после лечения с окрашиванием на IL-8 и ФНО-α.
IL-8 перед лечением
IL-8 после лечения
ФНО-α перед лечением
ФНО-α после лечения
Клиническая эффективность
Выраженность синусогенной головной боли и боли в области пазух значительно снизилась на протяжении 28-дневного периода исследования. (Таблица 2). Отмечали улучшение по ряду других симптомов, включая чувство заложенности носа, количество и качество отделяемого из носа.
Таблица 2. Мониторинг клинических симптомов от момента скрининга до завершения исследования
No пациентов (%) Скрининг День 1 День 15 День 21 День 28 р Головная боль 018 Отсутствует 13 (52) 14(56) 9(36) 15(60) 18(72) Легкая 5 (20) 2(8) 11(44) 5(20) 6(24) Умеренная 6 (24) 7(28) 4(16) 4(16) 1(4) Выраженная 1(4) 2(8) 1(4) 1(4) 0(0) Боль в области пазухи 043 Отсутствует 10(40) 12(48) 13(52) 14(56) 17(68) Легкая 7(28) 4(16) 7(28) 8(32) 5(20) Умеренная 8(32) 8(32) 4(16) 3(12) 3(12) Выраженная 0(0) 1(4) 1(4) 0(0) 0(0) Заложенность носа 094 Есть 8(32) 8 (32) 1 2 (48) 1 5 (60) I 5 (60) Нет 17 (68) 1 7 (68) 13 (52) 10 (40) 10(40) Выделения из носа 122 Есть 7 (28) 12 (48) 10 (40) 15 (60) 1 7 (68) Нет 18 (72) 13 (52) 1 5 (60) 10 (40) 8 (32) Характер отделяемого 497 Прозрачное 6 (33) 3 (23) 5 (33) 8(80) 3(38) Слизистое 2 (11) 5 (39) 6(40) 0(0) 4(50) Слизисто-гнойное 6(33) 1 (8) 3(20) 1 (10) 1 (13) Гнойное 4 (22) 4(31) 1 (7) 1 (10) 0(0) Отсутствует 7 12 10 15 17 ОБСУЖДЕНИЕ
При респираторных инфекциях важную защитную роль выполняют такие факторы защиты как секреция слизи, откашливание и очистка респираторных путей за счет активной работы реснитчатого эпителия. Возбудители, преодолевающие эти механизмы защиты, в дальнейшем вызывают воспаление, опосредованное участием нейтрофилов, базофилов, эозинофилов и моноцитов-макрофагов. После начального ответа с участием сегментоядерных лейкоцитов в процесс вовлекаются дополнительные хемотаксис-индуцированные фагоциты, что сопровождается синтезом цитокинов, ФНО-α и интерферонов, вызывающих лихорадку, вовлечение других провоспалительных клеточных элементов и расширение сосудов4. Этот воспалительный процесс продолжается и после устранения первичного этиологического фактора, что может результировать в развитие персистирующего или хронического синусита.
Антибиотики с иммуномодулирующим действием вызывают все больший интерес, поскольку они могут видоизменять иммунные реакции и снижать выраженность персистирующего воспалительного ответа.
К слову, столь длительное применение тетрациклинов для лечения акне и ревматоидного артрита объясняется наличием у них противовоспалительного потенциала 5-7. Идентифицированные в клинических исследованиях механизмы противовоспалительного действия тетрациклинов включают снижение опосредованного нейтрофилами повреждения тканей, подавление синтеза кислородных радикалов, удаление метаболитов реактивного кислорода, торможение синтеза арахидоновой кислоты и подавление синтеза NO8. Эффективность миноциклина в лечении ревматоидного артрита на ранних стадиях объясняется именно его способностью ингибировать металлопротеазы6,7.
Инвитровые исследования выявили разнообразные аспекты взаимодействия между макролидами, патогенами и лейкоцитами, усиливающие защитный потенциал организма человека. 9 В частности, эритромицин, джозамицин и миокамицин усиливают клеточные компоненты острого иммунного ответа на острую инфекцию. 10 Кларитромицину свойственно более быстрое наступление и большая продолжительность иммуностимулирующего действия, что включает быстрое усиление фагоцитарной активности, большую продолжительность фагоцитоза и внутриклеточного уничтожения патогенов, а также усиление киллерной активности. В результате бактериостатического или бактерицидного действия наступает эрадикация патогена. 10-11
Инвитровые исследования продемонстрировали способность макролидов модулировать продукцию цитокинов и подавлять цитокиновый каскад. 11-13 В частности, фосфомицин и кларитромицин подавляют синтез IL-lα, IL-Iβ и ФНО-α, ответственных за индукцию и поддержание воспалительного ответа в концентрацие-зависимой манере. Оба антибиотика стимулируют синтез IL-10, противовоспалительное действие которого обеспечивается за счет подавления синтеза IL-1 и ФНО. 13
In vivo, кларитромицин аккумулируется в слизистой оболочке носовой полости, достигая более высоких концентраций, чем в сыворотке14, что обеспечивает угасание воспалительного процесса в тканях гайморовой пазухи при хроническом синусите. Данное исследование продемонстрировало наличие иммуномодулирующего эффекта у кларитромицина у больных хроническим синуситом. В связи с затяжным воспалительным процессом клинические симптомы респираторной инфекции продолжают персистировать и после микробиологической эрадикации патогена. Данное исследование продемонстрировало значительное снижение всех маркеров воспаления после курса лечения, следовательно, кларитромицин, подавляет воспалительный ответ, опосредованный провоспалительными цитокинами, моноцитами и макрофагами, продолжающий персистировать после эрадикации патогена. Эти эффекты дополнены значительным снижением головной боли и боли в области пазух, сохраняющимся и через 28 дней от начала исследования. Признаки персистирования C. pneumoniae не выявлены.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
2-недельный курс терапии кларитромицином по 500 мг 2 раза в день значительно снижает количество маркеров воспаления в слизистой-IL-6, IL-8, ФНО-α, выраженность отека, содержание EG2, макрофагов CD68 и эластазы по сравнению с исходными значениями. Кроме этого, лечение снижает выраженность всех клинических симптомов хронического синусита - боли в области синуса и синусогенной головной боли, заложенности носа и слизисто-гнойного отделяемого из носа с сохранением эффектов на протяжении 14 дней после окончания курса лечения. Антибактериальное действие кларитромицина потенцируется его иммуномодулирующим эффектом, что, вероятно, продлевает период контроля основных симптомов заболевания до следующего обострения.
REFERENCES
- Gwaltnev JM Jr. Sinusitis. In: Mandell GL, Beiuiett JE, Dolin RE, eds. MandcU, Douglas, arid Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases. Philadelphia: Churchill Livingstone; 2000:676-686.
- Tichenor WS. Sinusitis for physicians. Available at: http://vvivw.sinuses.com/md.htm. Accessed April 18,2000.
- Smith CB. Upper respiratory tract infections, in: Root RK, Waldvogel F, Corey L, Stam WE, eds. Clinical Infectious Diseases: A Practical Approach. New York: Oxford University Press; 1999:513-522.
- Mills J, Drutz J. Mechanisms of immunity to infection. In: Stites DP, Terr A I, eds. Basic and Clinical Immunology. Norwalk, Conn: Appleton & Lnnge; 1991:632-636.
- Antio P, Keski-Oja J. Tetracyclines as anti-inflaminatorv treatment in skin diseases. Nord Med. 1996;111:348-351.
- O'Dell JR, Paulsen G, Haire CE, et al. Treatment of early seropositive rheumatoid arthritis with minocycline: four-year followup of a double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis RJieum. 1999;42:1691-1695.
- O'Dell JR. Is there a role for antibiotics in the treatment of patients with rheumatoid arthritis? Drugs. 1999;57:279-282.
- D'Agostino P, Arcoleo F, Barbera C, et al. Tetracycline inhibits the nitric oxide synthase activity induced by endotoxin in cultured murine macrophages. Eitr j Pharmacol. 1998;346:283-290.
- Shryock TR, Mortensen JE, Bauniholtz M. The effects of macrolides on the expression of bacterial virulence mechanisms. / Antimicrob Chemother. 1998;41:505-512.
- caglione F, Ferrara F, Dugnani S, Demartini G, Triscari F, Fraschini F. Immunostirnulation by clarithromycin in healthy volunteers and chronic bronchitis patients. / Chemother. 19935:228-232.
- Khan AA, Slifer TR, Araujo FG, Remington JS. Effect of clarithromycin and azitliromycin on production of cytokines by human monocytes. Int j Antimicrob Agents. 1999;11:121-132.
- Morikawa K, Oseko F, Morikawa S, Iwamolo K. Immunomodulatory effects of three macrolides, midecamycin acetate, josamvein, and clarithromycin, on human T-lymphocyte function in vitro. Antimicrob Agents Chemother. 1994;38:2643-2647.
- Morikawa K, Watabe IT, Araake M, Morikawa S. Modulatory effect of antibiotics on cytokine production by human monocytes in vitro. Antimicrob Agents Chemother. 1996;40:1366-1370.
- Fraschini F, Scaglione F, Pintucci G, Maccarinelli G, Dugnani S, Demartini G. The diffusion of clarithromycin and roxithromycin into nasal mucosa, tonsil and lung in humans. / Antimicrob Ctonoftef. 199i;27(suppl.A):61-65.
Март 2009 г.
