КОК+фолаты: первая контрацепция с заботой о будущих детях

Плюс 451 МКГ витамина В9 каждый день

Инновационные оральные контрацептивы Bayer: впервые дросперинон-содержащие контрацептивы в сочетании с биологически активной формой фолата

 

ПОЧЕМУ НУЖНО УВЕЛИЧИВАТЬ СОДЕРЖАНИЕ ФОЛАТОВ В ОРГАНИЗМЕ?

Фолаты вовлечены в целый ряд важнейших функций организма, включая здоровое развитие и рост плода в утробе матери.¹

Имеется большое количество доказательств того, что фолиевая кислота в период зачатия, то есть до и во время первых недель беременности, значительно снижает риск развития дефектов нервной трубки (ДНТ).^2-14

Рекомендации по фолатной поддержке в период зачатия были разработаны во всем мире: например, в Европе ^15,16 и США.¹⁷ Тем не менее прием фолиевой кислоты не является оптимальным^18-20 у многих женщин детородного возраста концентрация фолатов в эритроцитах составляет а 906 нмоль/л (400 нг/мл), ^21-25  что связано с очень низким риском ДНТ (0,8 на 1000 родившихся).

Сохраняется медицинская необходимость в использовании дополнительных стратегий, которые обеспечат женщинам репродуктивного возраста получение достаточного количества фолатов. Добавление активной формы фолиевой кислоты в комбинированные оральные контрацептивы (КОК) является важным способом повышения уровня фолатов у женщин детородного возраста, что гарантирует

□ целенаправленное,
□ своевременное, регулярное обеспечение фолатами.

Для получения информации о важности увеличения содержания фолатов в организме, особенно у женщин детородного возраста, см. .

ЧТО ТАКОЕ ДНТ?

Дефекты нервной трубки представляют собой один из наиболее распространенных врожденных дефектов, второй по частоте после врожденных пороков сердца.²⁷

ДНТ являются результатом нарушений процесса нейруляции (закрытие нервных валиков и нейропор при формировании нервной трубки).

ДНТ возникают, когда нервная трубка не может полностью закрыться в течение 28 дней после зачатия, ²⁸ как правило, до того, как женщина понимает, что беременна (рис. 1).

Рисунок 1. Этапы закрытия нервной трубки. 

Анэнцефалия и врождённая спинномозговая грыжа являются наиболее распространенными типами ДНТ.^[28]

□ Ежегодно 300 000 или более новорожденных по всему миру страдают от анэнцефалии и врожденной спинномозговой грыжи,^[28] распространенность ДНТ значительно варьирует между странами (рис. 2).^[29

□ Анэнцефалия характеризуется открытой нервной трубкой в области ее головного конца с полным или частичным отсутствием головного мозга и черепа.

□ Врожденная спинномозговая грыжа характеризуется открытым положением или выпячиванием содержимого спинномозгового канала (менингеальных оболочек и/или нервной ткани) через костный дефект задних позвоночных арок.Последствия ДНТ в значительной степени варьируют в рамках типа дефекта.

□ Анэнцефалия несовместима с жизнью, и все младенцы с таким дефектом являются мертворожденными или умирают вскоре после рождения.

Рисунок 2. Частота ДНТ во всем мире в 2001-2005 гг.
(анэнцефалия, спинномозговая и комбинированная мозговая грыжи) согласно отобранным реестрам Международной информационной службы исследования и наблюдения за врожденными дефектами (ICBDSR).²⁹

Примечание: Частота ДНТ включает выживших новорожденных, мертворожденных и (если имеются) случаи прерывания беременности. "Случаи прерывания беременности допускаются, но не регистрировались. ** Случаи прерывания беременности не допускаются и, следовательно, не регистрировались.

□ Напротив, большинство младенцев, рожденных со спинномозговой грыжей, рождаются живыми,²⁸ однако выживаемость в регионах весьма различна. ³⁰ Многие выжившие дети с врожденной спинномозговой грыжей имеют инвалидность.

- У пациентов с врожденной спинномозговой грыжей может возникнуть паралич, нарушение контроля функции мочевого пузыря и кишечника, гидроцефалия и нарушение способности к обучению.²⁸

- Установлено, что у пациентов с врожденной спинномозговой грыжей нарушено качество жизни.^32-37

Этиология ДНТ до конца не изучена, однако считается, что на развитие ДНТ оказывают влияние генетические и экологические факторы.

□ Доказательством участия генетического фактора в развитии ДНТ является взаимосвязь между ДНТ и хромосомными и генными нарушениями, а также повышенной частотой развития ДНТ у родных братьев и сестер.

□ Считается, что многочисленные факторы окружающей среды также оказывают влияние на развитие ДНТ. Фактор, который, как полагается, играет ключевую роль, - фолатный статус у матери в период зачатия.²⁶

□ К факторам, которые могут коррелировать с частотой возникновения ДНТ, относятся демографические характеристики матери, такие как образование, возраст, раса / этническая принадлежность, паритет и социально-экономический статус.^41-54

□ Факторы, которые могут коррелировать с недостаточным потреблением фолатов в период зачатия и, следовательно, косвенно с частотой возникновения ДНТ, аналогичны факторам, указывающим на риск развития ДНТ.^55-58

Риск беременности, ассоциированной с ДНТ, снижается с увеличением содержания фолатов в эритроцитах. ²⁶ Как было отмечено в разделе «Почему нужно увеличивать содержание фолатов в организме?», уровень содержания фолатов в эритроцитах матери во время зачатия, составляющий а 906 нмоль/л, ассоциирован с очень низким риском ДНТ.

ПОЧЕМУ СНИЖЕНИЕ ЧАСТОТЫ ДНТ МЕНЕЕ ЗНАЧИТЕЛЬНОЕ, ЧЕМ ОЖИДАЛОСЬ?

В настоящее время существуют три возможных пути повышения уровня фолатов в организме женщины:

□ Увеличение потребления продуктов, богатых естественными фолатами.

□ Потребление продуктов, обогащенных фолиевой кислотой.

□ Прием пищевых добавок, содержащих фолаты.

Тем не менее даже при реализации этих стратегий снижение частоты развития ДНТ не оправдало ожиданий, как показано ниже.^59,60

Увеличение потребления пищи, богатой фолатами, относительно не эффективно

Природные фолаты содержатся в различных продуктах, в том числе в капусте - белокочанной, цветной и брокколи.

Природные фолаты пищи характеризуются ограниченной способностью повышать уровень фолатов в связи с их неполной биодоступностью и плохой устойчивостью к условиям приготовления пищи.⁶¹

Типичные западные диеты, как правило, не обеспечивают достаточного количества фолиевой кислоты для достижения уровней, ассоциированных с наименьшим риском развития ДНТ.⁶²

Таким образом, увеличенное потребление продуктов питания, естественно богатых фо-латами, является относительно неэффективным средством повышения уровня фолиевой кислоты по сравнению с добавками, содержащими фолиевую кислоту, или потреблением обогащенных продуктов питания.^63,64

Влияние обогащенных синтетической фолиевой кислотой пищевых продуктов не оправдало ожиданий

Обогащение пищевых продуктов синтетической фолиевой кислотой представляет собой нецеленаправленный подход к повышению потребления фолатов, поскольку все члены общества могут потреблять обогащенные продукты питания.⁶⁵

К 2010 году 53 страны мира приняли национальные нормативы относительно обязательного обогащения пшеничной муки фолиевой кислотой (с содержанием железа или без). ⁶⁶ Обязательное обогащение продуктов питания еще не введено в Европе в связи с тем, что риск для популяции в целом не установлен.⁶⁷

В 1998 году Федеральное управление США по контролю качества продуктов питания и лекарственных препаратов (FDA) постановило, что все продукты продовольственного зерна будут обогащаться фолиевой кислотой в концентрации 140 мкг/100 г с целью увеличения потребления фолиевой кислоты в общей популяции населения на 100 мкг/сутки. ^68,69 Однако после увеличения уровня фолата в сыворотке крови в период 1988-2000 гг. в США наблюдается уменьшение уровня фолатов, как в плазме, так и в эритроцитах.⁷¹

После введения обогащения продуктов питания распространенность ДНТ в США уменьшилась на 36%: с 10,8 случая на 10 000 населения в период 1995-1996 гг. до 6,9 на 10 000 населения в конце 2006 года.⁶⁶

Применение пищевых добавок, содержащих фолаты, в период зачатия зачастую используется в недостаточной степени

Существует большое количество доказательств того, что применение фолатных пищевых добавок в период зачатия в значительной степени снижает риск возникновения ДНТ.^2-14 Кохрановский обзор пяти рандомизированных исследований выявил протективный эффект ежедневного приема фолиевой кислоты с целью профилактики ДНТ (отношение рисков составило 0,28, с 95%-ным доверительным интервалом 0,15-0,52) по сравнению с отсутствием каких-либо вмешательств / применением плацебо или витаминов и минералов без фолиевой кислоты.⁷²

Органы здравоохранения во всем мире рекомендуют применение фолатных пищевых добавок, например:

□ Правительство и/или национальные сообщества большинства европейских стран рекомендуют потреблять фолиевую кислоту в дозе 400 мкг ежедневно в течение а 1 месяца до зачатия и на протяжении первых трех месяцев беременности.¹⁶

□ В США современные рекомендации указывают на необходимость того, чтобы все женщины, планирующие беременность или способные забеременеть, должны ежедневно принимать пищевые добавки, содержащие фолиевую кислоту, в дозе 400-800 мкг. Дополнительное обеспечение фолиевой кислотой должно начинаться за 1 месяц и более до зачатия и продолжаться ежедневно в течение первых 2-3 месяцев беременности.

Потребление фолатов необходимо начинать задолго до зачатия с целью достижения достаточного уровня фолиевой кислоты во время процесса нейруляции.^15-17 Данные свидетельствуют о том, что дополнительное обеспечение фолиевой кислотой на протяжении рекомендованного периода следует увеличить с 4 до а 12 недель, чтобы добиться максимального снижения риска развития ДНТ.⁷³

Для многих женщин представляется трудным не забывать принимать витамины в таблетках регулярно.

□ Только 40% женщин фертильного возраста в США принимают фолиевую кислоту ежедневно.

□ В рамках Национальной программы проверки здоровья и питания США (NHANES) было установлено, что лишь 24% небеременных женщин детородного возраста в США соблюдают рекомендованные нормы потребления фолатов.²⁰

□ Данные реестра Европейского наблюдательного комитета врожденных аномалий (EUROCAT) продемонстрировали, что во всех европейских странах, за исключением Нидерландов, лишь небольшая часть женщин принимала фолиевую кислоту в течение всего периода зачатия согласно рекомендациям. Наиболее высокие показатели применения в исследовании были зарегистрированы в Нидерландах, Великобритании, Швейцарии, Венгрии и Норвегии с приемом в период зачатия, составившим 30-51%. Чрезвычайно низкое потребление (< 10%) было выявлено во Франции, Германии и Италии.

□ Среди европейских женщин, планирующих в настоящее время беременность, лишь 56% не забывают принимать содержащие фолиевую кислоту добавки каждый день.

Общее снижение частоты ДНТ является недостаточным

Снижение частоты ДНТ не оправдало ожиданий как в Европе, так и в США.^59,60

Все еще сохраняется медицинская потребность в дополнительных стратегиях, которые могли бы обеспечить женщин детородного возраста достаточным количеством фолатов.

ЧЕМ ОБОСНОВАНО СОЧЕТАНИЕ КОК + ФОЛАТЫ?

Целенаправленный подход к обеспечению фолатами

Целевой группой КОК являются женщины детородного возраста, и, следовательно, они представляют собой ту часть популяции, в которой достаточный уровень содержания фолатов может принести наибольшую пользу.

В отличие от подхода, связанного с обогащением продуктов питания, оказывающего влияние на все население, добавление фолатов к КОК представляет собой более целенаправленный подход.⁶⁵

Добавление фолатов к КОК также представляет собой уникальную возможность для врачей, давая им возможность подчеркнуть преимущества приема фолатов в период зачатия у женщин, которые пока не планируют беременность или не знают о преимуществах использования фолатов.⁷⁶

Сроки применения фолатных добавок

■ Как отмечалось ранее, ДНТ возникают в течение первых 28 дней после зачатия.²⁸

Многие женщины, однако, не имеют оптимального уровня содержания фолатов на момент зачатия в силу различных факторов, включая следующие:

□ Недостаточная осведомленность.

- Большой процент женщин не знает о пользе применения фолиевой кислоты и рекомендованных сроках ее использования. В международном наблюдательном исследовании, проведенном в Аргентине, Бразилии, Канаде, Франции, Германии, Италии, России, Великобритании и США, более половины (54%) женщин, которые перестали использовать методы контрацепции с целью забеременеть, сделали это без предварительной консультации с лечащим врачом,⁷⁷ что указывает на отсутствие возможности обсудить необходимость обеспечения достаточного уровня содержания фолатов в период зачатия.

□ Незапланированная беременность.

- В международном наблюдательном исследовании, приведенном выше, 36% женщин, имеющих детей, сообщили, что их первая беременность была незапланированной (рис. 3).⁷⁷

Рисунок 3. Доля женщин детородного возраста с первой незапланированной беременностью⁷

□ Быстрое восстановление фертильности.

- Женщины беременеют достаточно быстро после прекращения применения КОК: 21,1% женщин забеременели после одного цикла и 45,7% - после трех циклов.⁷⁸

КОК + фолаты помогают обеспечить женщин детородного возраста рекомендуемой суточной дозой фолиевой кислоты и могут повысить вероятность того, что в период зачатия уровень содержания фолатов будет высоким.

Прием фолиевой кислоты необходимо возобновить как можно скорее после прекращения применения КОК + фолаты, поскольку с этого момента уровень содержания фолатов будет снижаться непрерывно.⁷⁹

Регулярный прием фолатных добавок

Как указано в разделе «Использование пищевых добавок, содержащих фолаты, в период зачатия зачастую используется в недостаточной степени», многим женщинам трудно запомнить, что они должны принимать витамины в таблетках регулярно.^20,74,75,80

В отличие от этого, комплаентность при использовании КОК в целом можно рассматривать как высокую, так как последствия пропуска одной таблетки могут быть достаточно значимыми.

Комбинации КОК с рекомендуемой суточной дозой фолатов в одной таблетке открывают возможности для улучшения фолатного статуса в популяции женщин, принимающих КОК, не требуя никаких изменений в режиме приема таблеток.

РЕЗЮМЕ: ПОЧЕМУ КОК + ФОЛАТЫ?

КОК представляют собой адекватное средство доставки фолатов у женщин детородного возраста по ряду причин:

□ Целенаправленный подход к обеспечению фолатами.

Женщины, применяющие КОК, относятся к популяции детородного возраста, то есть тем представительницам общества, которым достаточный уровень фолатов может принести наибольшую пользу.

□ Своевременное применение фолатов.

Объединение КОК с фолатами гарантирует, что женщины будут получать рекомендуемую суточную дозу фолиевой кислоты задолго до возникновения беременности.

У многих женщин уровень содержания фолатов не является оптимальным на момент зачатия в связи с нижеследующим:

- Недостаточной осведомленностью о преимуществах фолиевой кислоты и рекомендуемых сроках ее использования.⁷⁷
- Незапланированной беременностью, что является достаточно частым фактором.
- Быстрым восстановлением фертильности после прекращения приема КОК.⁷⁸

□ Регулярный прием фолиевой кислоты.

КОК, которые, как правило, характеризуются высокой комплаентностью приема, с рекомендуемой суточной дозой фолатов в одной таблетке открывают возможности для улучшения фолатного статуса в популяции женщин, принимающих КОК, не требуя никаких изменений в режиме приема таблеток.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Дополнительная информация относительно (I) обеспечения фолатами с целью профилактики ДНТ, (II) мероприятий регуляторных органов, связанных с обогащением продуктов питания фолатами, и (III) профессиональных организаций, имеющих ресурсы/рекомендации о мерах, необходимых в период зачатия, предоставляется следующими организациями:

Ассоциация специалистов по охране репродуктивного здоровья (ARHP):
Центры контроля и профилактики заболеваний (CDC):
Европейское гинекологическое общество (ESG):
Европейское общество репродукции человека и эмбриологии (ESHRE):
Европейский наблюдательный комитет врожденных аномалий (EUROCAT):
Международная федерация акушерства и гинекологии (FIGO):
Американский колледж акушерства и гинекологии (ACOG):
Целевая группа профилактической службы США (USPSTF):

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Brown J. Nutrition during pregnancy: in Nutrition through the life cycle (Third edition). 2008, Thomson Wadsworth; 109-1102.
2.Prevention of neural tube defects: results of the Medical Research Council Vitamin Study. MRC Vitamin Study Research Group.Lancet, 1991; 338(8760): 131-73.
3.Berry RJ, Li Z, Erickson JD, et al. Prevention of neural-tube defects with folic acid n China. China-U.S. Collaborative Project for Neural Tube Defect Prevention. N Engl JMed, 1999; 341(20): 1485-904.
4.Bower C and Stanley FJ. Dietary folate as a risk factor for neural-tube defects: evidence from a case-control study in Western Australia. Med J Aust, 1989; 150(11): 613-95.
5.Chen G, Song X, Ji Y, et al. Prevention of NTDs with periconceptiona multivitamin supplementation containing folic acid in China. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol, 2008; 82(8): 592-66.
6.Czeizel AE and Dudas I. Prevention of the first occurrence of neural-tube defects by periconceptional vitamin supplementation.N Engl J Med, 1992; 327(26): 1832-5
7. Kirke PN, Daly LE, and Elwood JH. Arandomised trial of low dose folic acid to prevent neural tube defects. The IrishVitamin Study Group. Arch Dis Child, 1992; 67(12): 1442-6
8. Laurence KM, James N, Miller MH, et al.Double-blind randomised controlled trial of folate treatment before conception to prevent recurrence of neural-tube defects.Br Med J (Clin Res Ed), 1981; 282(6275): 1509-11
9. Milunsky A, Jick H, Jick SS, et al.Multivitamin/folic acid supplementation in early pregnancy reduces the prevalence
of neural tube defects. JAMA, 1989; 262(20): 2847-52
10. Mulinare J, Cordero JF, Erickson JD, et al. Periconceptional use of multivitamins and the occurrence of neural tube defects. JAMA, 1988; 260(21): 3141-5
11. Shaw GM, Schlatter D, Velie EM, et al Periconceptional vitamin use, dietary folate, and the occurrence of neural tube defects. Epidemiology, 1995; 6(3):219-26
12. Smithells RW, Sheppard S, Schorah CJ,et al. Possible prevention of neural-tube defects by periconceptional vitaminsupplementation. Lancet, 1980; 1(8164): 339-40
13. Vergel RG, Sanchez LR, Heredero BL,et al. Primary prevention of neural tube defects with folic acid supplementation: Cuban experience. Prenat Diagn, 1990;10(3): 149-52
14. Werler MM, Shapiro S, and Mitchell AA.Periconceptional folic acid exposure and risk of occurrent neural tube defects.JAMA, 1993; 269(10): 1257-61
15. European Surveillance of Congenital Anomalies (EUROCAT). Special Report: Prevention of Neural Tube Defects by Periconceptional Folic Acid Supplementation in Europe. Part I Ia - Country Specific Chapters (Austria to Ireland). 2009 [cited 2010, 6, April1; Available from: http://www.eurocat-network.eu/content/Special-Report_NTD-3rdEd-Part-IIA.pdf
16. European Surveillance of Congenital Anomalies (EUROCAT). Special Report: Prevention of Neural Tube Defects by Periconceptional Folic Acid Supplementation in Europe. Part IIb - Country SpecificChapters (Italy to UK). 2009 [cited 2010,
6, April1; Available from: http://www eurocat-network.eu/content/Special-Report-NTD-3rdEd-Part-IIB.pdf
17. Folic acid for the prevention of neural tube defects: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement. Ann Intern Med, 2009; 150(9): 626-31
18. Use of supplements containing folic acid among women of childbearing age-United States, 2007. MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 2008; 57(1): 5-8
19. European Surveillance of CongenitalAnomalies (EUROCAT). Neural tube defects (total prevalence per 10,000 births) for all full member registries 2001-2005. 2010 [cited 2011, 03, March1; Available from: http://www.eurocat-network.eu/AC-CESSPREVALENCEDATA/PrevalenceTables
20. Tinker SC, Cogswell ME, Devine O, et al.Folic acid intake among U.S. women aged 15-44 years, National Health and Nutrition Examination Survey, 2003-2006. Am J Prev Med 2010; 38(5): 534-42
21. Brown JE, Jacobs DR, Jr., Hartman TJ, et al. Predictors of red cell folate levelin women attempting pregnancy. JAMA,1997; 277(7): 548-52
22. Caudill MA, Le T, Moonie SA, et al. Folatestatus in women of childbearing age residing in Southern California after folic acid fortification. J Am Coll Nutr, 2001; 20(2 Suppl): 129-34
23. Dietrich M, Brown CJ, and Block G. Theeffect of folate fortification of cereal-grain products on blood folate status, dietary folate intake, and dietary folate sources among adult non-supplement users in the United States. J Am Coll Nutr, 2005;24(4): 266-74
24. Khor GL, Duraisamy G, Loh SP, et al Dietary and blood folate status of Malaysian women of childbearing age Asia Pac J Clin Nutr, 2006; 15(3): 341-9
25. Shuaibi AM, House JD, and Sevenhuysen GP. Folate status of young Canadian women after folic acid fortification of grain products. J Am Diet Assoc, 2008;108(12): 2090-4
26. Daly LE, Kirke PN, Molloy A, et al. Folate levels and neural tube defects. Implications for prevention. JAMA, 1995; 274(21): 1698-702
27. Cheschier N. ACOG practice bulletin. Neural tube defects. Number 44, July 2003. (Replaces committee opinion number 252, March, 2001). Int J Gynaeco Obstet, 2003; 83(1): 123-33
28. Botto LD, Moore CA, Khoury MJ, et al.Neural-tube defects. N Engl J Med, 1999; 341(20): 1509-19
29. International Clearinghouse for Birth Defects Surveillance and Research. 2007 annual report (with data for 2005). 2007 [cited 2011, 03, March1; Available from htttp://www.icbdsrorg/filebank/documents/ar2005/Report2007.pdf
30. Rosano A, Botto LD, Botting B, et al. Infant1950 to 1994: an international perspective. J Epidemiol Community Health,2000; 54(9): 660-6
31. Vermaes IP, Janssens JM, Bosman AM, et al. Parents' psychological adjustment in families of children with spina bifida: ameta-analysis. BMC Pediatr, 2005; 5: 32
32. Lassmann J, Garibay Gonzalez F, Melchionni JB, et al. Sexual function in adult patients with spina bifida and its impact on quality of life. J Urol, 2007;178(4 Pt 2): 1611-4
33. Lemelle JL, Guillemin F, Aubert D, et al. Quality of life and continence in patients with spina bifida. Qual Life Res, 2006;15(9): 1481-92
34. Muller-Godeffroy E, Michael T, Poster M, et al. Self-reported health-related quality of life in children and adolescents with myelomeningocele. Dev Med Child Neurol,2008; 50(6): 456-61
35. Padua L, Rendeli C, Rabini A, et al.Health-related quality of life and disability in young patients with spina bifida. ArchPhys Med Rehabil, 2002; 83(10): 1384-8
36. Rendeli C, Ausili E, Tabacco F, et al.Assessment of health status in children with spina bifida. Spinal Cord, 2005;43(4): 230-5
37. Verhoef M, Post MW, Barf HA, et al.Perceived health in young adults with spina bifida. Dev Med Child Neurol, 2007;49(3): 192-7
38. Chen CP. Syndromes, disorders and maternal risk factors associated with neural tube defects (V). Taiwan J ObstetGynecol, 2008; 47(3): 259-66
39. Deak KL, Siegel DG, George TM, et al.Further evidence for a maternal genetic effect and a sex-influenced effect contributing to risk for human neural tubedefects. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol, 2008; 82(10): 662-9
40. Goh SL, Tan JV, Kwek KY, et al. Recurrent neural tube defects. Singapore Med J,2006; 47(8): 728-9
41. McDonnell RJ, Johnson Z, Delaney V, et al. East Ireland 1980-1994: epidemiology of neural tube defects. J Epidemiol Community Health, 1999; 53(12): 782-8
42. Forrester MB and Merz RD. Prenatal diagnosis and elective termination of neural tube defects in Hawaii,1986-1997. Fetal Diagn Ther, 2000; 15(3): 146-51
43. Owen TJ, Halliday JL, and Stone CA. Neural tube defects in Victoria, Australia: potential contributing factors and public health implications. Aust N Z J PublicHealth, 2000; 24(6): 584-9
44. Rankin J, Glinianaia S, Brown R, et al. The changing prevalence of neural tube defects: a population-based study in thenorth of England, 1984-96. NorthernCongenital Abnormality Survey Steering Group. Paediatr Perinat Epidemiol, 2000;14(2): 104-10
45. Li Z, Ren A, Zhang L, et al. Extremely high prevalence of neural tube defects in a 4-county area in Shanxi Province, China. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol, 2006; 76(4): 237-40
46. Nili F and Jahangiri M. Risk factors for neural tube defects: a study at university-affiliated hospitals in Tehran. Arch IranMed, 2006; 9(1): 20-5
47. Gu X, Lin L, Zheng X, et al. Highprevalence of NTDs in Shanxi Province: a combined epidemiological approach. BirthDefects Res A Clin Mol Teratol, 2007; 79(10): 702-7
48. Rosano A, Del Bufalo E, and Burgio A. Socioeconomic status and risk of congenital malformations. Epidemiol Prev,2008; 32(1): 21-6
49. Yang J, Carmichael SL, Canfield M, et al. Socioeconomic status in relation to selected birth defects in a large multicentered US case-control study. AmJ Epidemiol, 2008; 167(2): 145-54
50. Canfield MA, Marengo L, Ramadhani TA, et al. The prevalence and predictors of anencephaly and spina bifida in Texas Paediatr Perinat Epidemiol, 2009; 23(1): 41-50
51. Grewal J, Carmichael SL, Song J, et al. Neural tube defects: an analysis of neighbourhood- and individual-level socioeconomic characteristics. Paediatr PerinatEpidemiol, 2009; 23(2): 116-24
52. Loane M, Dolk H, and Morris JK. Materna age-specific risk of non-chromosomaanomalies. BJOG, 2009; 116(8): 1111-9
53. Materna-Kiryluk A, Wisniewska K, Badura-factor for isolated congenital malformations in a Polish population. PaediatrPerinat Epidemiol, 2009; 23(1): 29-40
54. Onrat ST, Seyman H, and Konuk M. Incidence of neural tube defects in Afyon-karahisar, Western Turkey. Genet Mol Res,2009; 8(1): 154-61
55. de Jong-Van den Berg LT, Hernandez-Diaz S, Werler MM, et al. Trends and predictors of folic acid awareness and pericon-ceptional use in pregnant women. Am JObstet Gynecol, 2005; 192(1): 121-8
56. McDonnell R, Johnson Z, Doyle A, et al. Determinants of folic acid knowledge and use among antenatal women. J Public Health Med, 1999; 21(2): 145-9
57. Nilsen RM, Vollset SE, Gjessing HK, etal. Patterns and predictors of folic acid supplement use among pregnant women: the Norwegian Mother and Child CohortStudy. Am J Clin Nutr, 2006; 84(5): 1134-41
58. Timmermans S, Jaddoe VW, Mackenbach JP, et al. Determinants of folic acid usein early pregnancy in a multi-ethnic urban population in The Netherlands:the Generation R study. Prev Med, 2008; 47(4): 427-32
59. Anonymous. Spina bifida and anencephaly before and after folic acid mandate-1999-2000. MMWR Morb Mortal WklyRep, 2004; 53(17): 362-5
60. Busby A, Abramsky L, Dolk H, et al.Preventing neural tube defects in Europe:population based study. BMJ, 2005; 330(7491): 574-
61. McNulty H and Pentieva K. Folate bioavailability. Proc Nutr Soc, 2004; 63(4): 529-36
62. McNulty H and Scott JM. Intake andstatus of folate and related B-vitamins: considerations and challenges in achieving optimal status. Br J Nutr, 2008;
99 (Suppl 3): S48-54
63. McNulty H, Cuskelly GJ, and Ward M.Response of red blood cell folate to intervention: implications for folate recommendations for the prevention of neural tube defects. Am J Clin Nutr, 2000; 71(5 Suppl): 1308S-11S
64. Wilson RD, Johnson JA, Wyatt P, etal. Pre-conceptional vitamin/folic acid supplementation 2007: the use of folic acid in combination with a multivitamin supplement for the prevention of neural tube defects and other congenital anomalies. J Obstet Gynaecol Can, 2007;29(12): 1003-26
65. Osterhues A, Holzgreve W, and Michels KB. Shall we put the world on folate?Lancet, 2009; 374(9694): 959-61
66. CDC Grand Rounds: additional opportunities to prevent neural tube defects with folic acid fortification. MMWR Morb Morta Wkly Rep, 2010; 59(31): 980-4
67. Abramsky L and Dolk H. Should Europe fortify a staple food with folic acid?Lancet, 2007; 369(9562): 641-2
68. Berry RJ, Bailey L, Mulinare J, et al. Fortification of flour with folic acid. Food Nutr Bull, 2010; 31(1 Suppl): S22-3569. Erickson JD. Folic acid and prevention of spina bifida and anencephaly. 10 years after the U.S. Public Health Service recommendation. MMWR Recomm Rep,2002; 51(RR-13): 1-3
70. Folate status in women of childbearingage, by race/ethnicity--United States, 1999-2000, 2001-2002, and 2003-2004. MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 2007; 55(51-52): 1377-80
71. Ganji V and Kafai MR. Trends in serum folate, RBC folate, and circulating total homocysteine concentrations in the United States: analysis of data from National Health and Nutrition ExaminationSurveys, 1988-1994, 1999-2000, and2001-2002. J Nutr, 2006; 136(1): 153-8
72. De-Regil LM, Fernandez-Gaxiola AC, Dowswell T, et al. Effects and safety of periconceptional folate supplementation for preventing birth defects. CochraneDatabase Syst Rev, 2010(10): CD007950
73. Lamers Y, Prinz-Langenohl R, Bramswig S, et al. Red blood cell folate concentrations increase more after supplementation with [6S]-5-methyltetrahydrofolate than with folic acid in women of childbearing age.Am J Clin Nutr, 2006; 84(1): 156-61
74. Verbiest S. Folic acid fortification: should oral contraceptives be next? PRO. MCN AmJ Matern Child Nurs, 2005; 30(4): 228
75. von Stenglin A, Buchwald S, andBannemerschult R. Awareness and peri-conceptional use of folic acid - results of a European study in women of childbearing age (abstract and oral presentation). Eur J Contracept Reprod Health Care, 2010;15(s1): 37-8
76. Ravin CR. Fortifying oral contraceptiveswith folic acid. AWHONN Lifelines, 2004; 8(1): 12-3
77. von Stenglin A, Buchwald S, and Lynen R. Women's awareness and use of folate supplements prior to and during pregnancy: a global perspective (abstract and poster). Eur J Contracept Reprod Health Care, 2010; 15(s1): 111-2
78. Cronin M, Schellschmidt I, and Dinger J. Rate of pregnancy after using drospire-none and other progestin-containing oral contraceptives. Obstet Gynecol, 2009;114(3): 616-22
79. Diefenbach K, Trummer D, Ebert F, et al. Changes in folate levels following cessation of Yasmin and levomefolate calcium 0.451 mg or folic acid 400 mcg co-administration (abstract and poster). Eur J Contracept Reprod Health Care2010; 15(s1): 157-8
80. European Surveillance of Congenital Anomalies (EUROCAT). Special Report. Prevention of Neural Tube Defects by Periconceptional Folic Acid Supplementation in Europe (2009). 2009 [cited 201006, October]; Available from: http://www eurocat-network.eu/content/Special-Report-NTD-3rdEd-Part-I.pdf

Компания ЗАО «БАЙЕР» заботится о высоком качестве своей продукции и поэтому заинтересована в получении любой информации по безопасности на продукцию компании в целях дальнейшей оценки и снижения риска возникновения нежелательных реакций у пациентов.
Если Вы хотите сообщить о нежелательном явлении или жалобе на качество продукции компании «ЗАО БАЙЕР», пожалуйста передайте информацию своему лечащему врачу, в регуляторные органы, или воспользуйтесь