| 1. Появление в 1961 г. первого орального контрацептива Эновида позволило радикально изменить подходы к сохранению репродуктивного здоровья, предоставив женщине возможность регулировать время деторождения и не подвергать себя негативным последствиям аборта. Первый КОК содержал очень высокую дозу эстрогенного и андрогенного прогестагенов, и первый опыт применения таких препаратов показал их высокую эффективность и низкую безопасность (высокий риск сердечно-сосудистых осложнений с серьезными, нередко фатальными исходами). Поэтому в последующее десятилетие началась борьба за повышение безопасности препаратов, которая шла по пути снижения дозы эстрогенного компонента и снижения негативного влияния синтетических прогестагенов. |
Эволюция КОК
|
|
| 2. Механизм контрацептивного действия для всех препаратов независимо от их типа (низко- или высокодозированных, фазных или монофазных) одинаков и представлен центральным и периферическим эффектами. Центральный эффект реализуется посредством подавления циклической секреции ГнРГ в гипоталамусе - антигонадотропный эффект. Периферический эффект достигается следующими механизмами:
яичники: монотонная сниженная секреция эстрогенов, отсутствие овуляции;
уменьшение пролиферации эндометрия, преждевременная секреторная трансформация, отсутствие условий для имплантации;
уплотнение цервикальной слизи.
|
Механизмы контрацептивного действия (основные эффекты обусловлены действием гестагена)
|
|
| 3. При приеме КОК гонадотропины сохраняются на базальном уровне и отсутствует предовуляторное повышение ЛГ и ФСГ. Очень важно, что в 7-дневный перерыв происходит повышение ФСГ до уровня, сравнимого с овуляторными циклами и необходимого для селекции доминантного фолликула, т.е. гипоталамо-гипофизарно-яичниковая система очень чутко реагирует на отмену орального контрацептива. Таким образом, антигонадотропный эффект низкодозированных КОК не приводит к развитию синдрома "гиперторможения". Что касается изменений в яичниках, то при применении КОК отсутствует 3-я стадия фолликулогенеза - селекция и созревание доминантного фолликула. В яичниках вырабатываются минимальные количества эндогенных эстрогенов. В 7-дневный перерыв наблюдается повышение уровня эндогенного эстрадиола вследствие начала роста фолликула, при возобновлении приема КОК уровень эстрадиола возвращается к базальному. Примерно в 25% циклов содержание эстрадиола в крови в первую неделю приема КОК превышает уровень ранней фолликулярной фазы овуляторного цикла. |
Уровни гонадотропных и яичниковых гормонов во время овуляторного цикла и приема КОК
Прерывистые линии - уровень гормонов при приеме КОК,
|
|
| 4. Все вышеперечисленные эффекты КОК (антигонадотропное, антипролиферативное действие на эндометрий, подавление овуляции) наряду с контрацептивным действием обеспечивают также лечебные и профилактические эффекты КОК. Помимо подтвержденных лечебных и профилактических эффектов, можно говорить и о предполагаемых лечебных (функциональные кисты яичников, предменструальный синдром), и предполагаемых профилактических (снижение относительного риска эндометриоза, миомы матки, функциональных кист яичников и атеросклероза) эффектах КОК.
|
Подтвержденные лечебные
и профилактические эффекты КОК
| Подтвержденные
лечебные эффекты | Подтвержденные
профилактические эффекты |
- ДМК
- Дисменорея
- Эндометриоз
- Акне и гирсутизм
- ГЗТ
- Овуляторные боли
| Снижение относительного риска:
- рака эндометрия
- рака яичников
- доброкачественных заболеваний
молочных желез
- внематочной беременности
- ДМК
- анемии
- дисменореи
- сальпингитов
Увеличение плотности костной
ткани
Short М., 2000 |
|
|
| 5. Эстрогенным компонентом современных комбинированных препаратов является этинилэстрадиол, который обладает 40% биодоступностью (после прохождения через печень 40% ЭЭ остается в активной форме). Клинические эффекты ЭЭ разнородны и включают в себя положительные и отрицательные. К отрицательным свойствам ЭЭ в первую очередь относят повышение риска сердечно-сосудистых осложнений. Так, по данным KW.Bloemenkamp (2000 г.) и J.Jespersen (2002 г.), относительный риск ТГВ повышается в 2-4 раза; артериальных заболеваний - в 3-5 раз, причем повышение риска зависит от возраста, курения, веса, наличия наследственных факторов тромбофилии, дозы ЭЭ, андрогенности прогестагена. Так, например, у женщин старше 45 лет, принимающих КОК, абсолютный риск тромбоэмболий - 1 на 600 жен/лет, у курящих риск повышается в 2 раза.
|
Роль эстрогенного компонента этинилэстрадиола (ЭЭ) в КОК Эффекты ЭЭ
| Контрацептивный | Дополнительный |
| Потенцирование антигонадотропного эффекта гестагена | Замещение эффектов эндогенного эстрадиола
Пролиферация эндометрия --> контроль цикла |
| Положительные | Отрицательные |
Антиатерогенный эффект
Антиандрогенный эффект | Гипертриглицеридемия
Тромбофилическое действие Активация РААС (задержка Na и воды)
Повышение АД |
|
|
|
6. Именно прогестагенный компонент КОК определяет их контрацептивную эффективность, обеспечивая при этом лечебные и побочные эффекты. Кроме того, прогестагенный компонент нейтрализует некоторые отрицательные эффекты этинилэстрадиола, в частности влияние на РААС. Критерием выбора прогестагенов при назначении КОК является метаболическая нейтральность (обеспечивается при отсутствии андрогенности), а при необходимости могут применяться прогестагены, обладающие дополнительными свойствами (например, антиандрогенным или антиминералокортикоидным).
|
Фармакологическая классификация синтетических гестагенов
| Производные тестостерона (19 норстероиды) | Производные прогестерона | Производные спиролактона |
| Содержащие
этинильную группу
Линестренол
Левоноргестрел
Гестоден
Дезогестрел
Норгестимат
Не содержащие этинильную группу
Диеногест | Ципротерон
Дигидрогестерон
Хлормадинон | Дроспиренон
|
|
|
|
7. Прогестагены различаются между собой рядом свойств, среди которых одним из основных является возможность вступать в контакт с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС), и вытеснять тестостерон, влияя, таким образом, на уровень андрогенемии. Как видно из приведенной таблицы, часть препаратов способна вытеснять тестостерон из связи глобулина с половыми стероидами, а часть - не обладает таким эффектом. Дроспиренон не связывается с ГСПС и не вытесняет тестостерон, что вносит вклад в антиандрогенный эффект дроспиренона.
| |
Фармакокинетика (всасывание, транспорт, метаболизм, выведение)
| Фармакокинетика синтетических прогестагенов |
| Прогестаген | Первичный метаболизм в печени | Биодоступность, % | Вытеснение тестостерона из ГСПС | Период полувыведеиия
(при многократном введении), ч |
| Норэтистерон | Да (инактивация) | Ок. 60 | Да | 9 |
| Левоноргестрел | Нет | Ок. 100 | Да | 25 |
| Гестоден | Нет | Ок. 100 | Да | 19 |
| Дезoreстрел | Де (активация) | Ок. 70 | Да | 22 |
| Норгестимат | Да (активация) | 50-60 | Да | 55 |
| Ципротерон | Нет | Ок. 100 | Нет | 60 |
| Хлормадинон | Нет | Ок. 100 | Нет | 77 |
| Диеногест | Нет | Ок. 100 | Нет | 10 |
| Драспиранон | Нет | 70-80 | Нет | 27 |
|
|
|
8. Андрогенный эффект прогестагенов обусловлен связыванием с рецепторами к андрогенам и их активацией, угнетением синтеза ГСПС в печени и вытеснением тестостерона из связи с ГСПС (что приводит к увеличению уровня свободного тестостерона в крови). В результате этих эффектов в клиническом плане препараты различаются по проявлениям андрогензависимых симптомов, влиянию на толерантность к глюкозе и атерогенным изменениям липидного профиля. Андрогенный эффект зависит от дозы, химической природы и поколения гестагена.
|
Андрогенный эффект гестагенов
| Связывание и активация рецепторов к андрогенам |
Угнетение синтеза ГСПС в печени |
Вытеснение тестостерона из связи с ГСПС |
Появление андрогензависимых симптомов
Снижение толерантности к глюкозе
Атерогенные изменения липидного профиля |
Андрогенный эффект зависит от дозы, химической природы (производные тестостерона), поколения гестагена
|
|
|
9. Антиандрогенный эффект КОК достигается за счет прямого антиандрогенного действия гестагена (блокада рецепторов к тестостерону), уменьшения активности 5а-редуктазы и уменьшения синтеза тестостерона в яичниках, а также за счет дополнительного антиандрогенного эффекта этинилэстрадиола (увеличение синтеза ГСПС в печени и как следствие, уменьшение уровня свободного тестостерона крови).
|
Антиандрогенный эффект КОК
|
|
|
10. На данном слайде представлены соотношения андрогенной и антиандрогенной активности для разных препаратов.
|
Андрогенный/антиандрогенный эффект
прогестагенов
Тест
Хершбергера - тест на
кастрированных самцах крыс
|
|
| 11. Эстрогены стимулируют синтез ангиотензиногена, что ведет к повышению уровня альдостерона и задержке натрия и воды. Прогестерон и дроспиренон, в отличие от других синтетических прогестагенов, действуют как антагонисты альдостерона и препятствуют реабсорбции натрия и воды. Антиминералокортикоидный эффект позволяет блокировать влияние эстрогенов на РААС и уменьшать частоту побочных эффектов, связанных с задержкой натрия и воды, уменьшая проявления ПМС, напряженность молочных желез, отеки и увеличение веса.
|
Влияние ДРСП на систему ренин-ангиотензин-альдостерон
 
RubigA. Climacteric. 2003; 6 (suppt 3): 49-54.
Oelkers W. Mot Cell Endocrinol. 2004; 217:255-261.
|
|
| 12. Отличительной особенностью препарата Джес является уменьшение дозы этинилэстрадиола (20 мкг) по сравнению с препаратом Ярина (30 мкг), а также новый режим применения 24+4 (т.е. 24 дня приема и 4 таблетки плацебо). При такой схеме действия дроспиренона продолжается в течение 4-дневного перерыва не только для контрацепции, но и для лечения ПМС, дисфорического ПМС и акне.
|
Джес 24+4
- 24 таблетки: 3 мг дрослиренона + 20 мкг ЕЕ
- 4 таблетки плацебо
Показания:
- Контрацепция
- Лечение ПМС
- Лечение акне
|
|
