Пробиотики в лечении диарейного синдрома

М.Ф. Осипенко, Е.А. Бикбулатова, С.И. Холин
Новосибирский государственный медицинский университет, Новосибирск

Для лечения и профилактики острой и хронической диареи различного генеза целесообразно назначать препараты, влияющие на микробный пейзаж кишечника, – пробиотики, т. е. микроорганизмы со специфическими терапевтическими свойствами, ингибирующие рост патогенных бактерий. Эти микроорганизмы при естественном способе введения оказывают положительное действие на физиологические и метаболические функции, а также биохимические и иммунные реакции организма хозяина через оптимизацию его микроэкологического статуса. Приводятся данные исследований, подтверждающих эффективность включения пробиотиков в схемы лечения диареи.

Cиндром острой или хронической диареи повсеместно встречается в медицинской практике. В целом в мире сохраняется неблагоприятная эпидемиологическая ситуация. Так, по международным данным, в индустриально развитых странах частота диареи составляет 0,5–2,0 эпизода на человека в год [3]. Под диареей подразумевают симптомокомплекс, который может быть вызван большим числом заболеваний бактериальной, вирусной, паразитарной и неинфекционной природы, проявляющийся частыми дефекациями (3 и более раз в сутки) с выделением жидкого или водянистого стула, или однократное опорожнение кишечника с выделением жидких каловых масс объемом более 200 мл. В основе подразделения синдрома диареи на острую или хроническую лежит длительность данного синдрома. Диарея длительностью до двух недель расценивается как острая, 3 и более недель – как хроническая. Причины острой диареи можно разделить на четыре основные группы: бактериальные, вирусные, паразитарные и неинфекционные.

Согласно патогенезу, выделяют четыре типа диареи, которые могут сочетаться. Секреторная диарея развивается в результате повышенной секреции воды и электролитов в просвет кишки под воздействием бактериальных энтеротоксинов, энтеропатогенных вирусов, желчных кислот, слабительных средств раздражающего генеза, гормонов (глюкагона, простагландинов, серотонина, вазоактивного интестинального пептида, кальцитонина, субстанции Р) и проявляется обильным (более 1 л) водянистым стулом.

Осмолярная (осмотическая) диарея возникает при накоплении в просвете кишки осмотически активных веществ. Чаще такая диарея развивается в результате нарушенного всасывания (энтеропатий: глютеновой, лямблиозной, ишемической и др.) и мембранного пищеварения (дисахаридазной недостаточности и др.), недостаточности панкреатических ферментов и желчных кислот (при холестазе, патологии подвздошной кишки), уменьшения всасывающей поверхности кишечника (при синдроме короткой тонкой кишки, межкишечном свище). Проявляется полифекалией, стеатореей и также нередко носит водянистый характер.

кссудативная диарея появляется из-за экссудации воды, электролитов, белка в просвет кишки при воспалительных заболеваниях кишечника, кишечной инфекции с цитотоксическим действием (дизентерии, сальмонеллезе), ишемии кишечника, энтеропатиях с потерей белка (болезни Уиппла, лимфоангиэктазии) и характеризуется необильным жидким стулом с примесью крови и гноя.

Вследствие нарушений моторной функции кишечника диарея характеризуется частым жидким или кашицеобразным стулом в небольшом (не более 300 г в сутки) количестве. Этот вид диареи характерен для функциональных заболеваний (синдрома раздраженного кишечника, функциональной диареи), автономной нейропатии.

Независимо от сроков и причины возникновения диарея значительно снижает качество жизни больного и несет угрозу развития таких серьезных осложнений, как дегидратация, мальабсорбция и снижение массы тела. В связи с этим назначение адекватной терапии особенно актуально. Прежде всего необходимо установить и элиминировать этиологический фактор, но, поскольку это не всегда возможно, проблема симптоматической терапии данного синдрома лекарственными средствами с минимальным числом побочных эффектов представляет собой самостоятельную важную медицинскую задачу.

В целом лечение диареи любой этиологии начинается с организации правильного питания. Необходим частый прием пищи небольшими порциями, исключая продукты, содержащие лактозу (молоко) и кофеин, которые усиливают диарею. Профилактика или коррекция дегидратации заключается в употреблении жидкости в количестве 2–3 литров в сутки (при необходимости используют пероральные солевые растворы). В качестве симптоматической терапии используется лоперамид, однако его применение у лихорадящих пациентов (при температуре выше 38,5°С), при дизентерии или повышении числа лейкоцитов в кале противопоказано [3, 4, 8].

Так как существенную роль в инициации или поддержании диарейного синдрома играют патогенные бактерии или нарушение количественного и качественного состава микрофлоры кишечника, целесообразно назначать препараты, влияющие на микробный пейзаж кишечника, – пробиотики. Еще в 1907 г. Мечников И.И. говорил, что многочисленныеассоциации микробов, населяющих кишечник человека, в значительной мере определяют его духовное и физическое здоровье.

С 1995 г. пробиотики определяют как биотерапевтические агенты, т. е. микроорганизмы со специфическими терапевтическими свойствами, ингибирующие рост патогенных бактерий. Эти микроорганизмы при естественном способе введения оказывают положительное действие на физиологические и метаболические функции, а также биохимические и иммунные реакции организма хозяина через оптимизацию его микроэкологического статуса.

Существуют следующие виды пробиотических препаратов:

• классические монокомпонентные пробиотики: Бифидум-, Лакто-, Колибактерин, Бактиспорин (Bacillus subtilis), Бактисубтил, Энтерол и др.;
• самоэлиминирующиеся антагонисты, неестественная флора: Bacillus subtilis, Bacillus licheniformis, Saccaromyces boulardii;
• поликомпонентные пробиотики (симбиотики): более одного вида флоры в одном препарате (например, Линекс и др.);
• комбинированные (синбиотики): пробиотик + пребиотик, препараты, включающие микроорганизмы и факторы роста, размножения, питания, адгезии (например, Бифиформ и др.).

Механизм действия пробиотиков при диарее заключается в следующем:

• предотвращение адгезии чужеродных микробов – колонизационная резистентность (прямое и конкурентное элиминационное воздействие на патогенную флору – борьба за питание, факторы адгезии, рецепторы связывания и пр.);
• продукция антимикробных субстанций (лизоцима, проглютамата, пероксида);
• конкуренция за пищевые субстраты с патогенными бактериями;
• продукция цитопротективных веществ (аргинина, глутамина, полиаминов, короткоцепочечных жирных кислот);
• ацидификация толстокишечного содержимого;
• стимуляция иммунного ответа на патогены (синтез секреторного IgA, IgG, повышение синтеза цитокинов макрофагами и T-клетками, усиление фагоцитоза – хоминг-эффект);
• укрепление цитоскелета (экспрессия тропомиозина ТМ-5, синтез актина и окклюзина);
• снижение проницаемости сосудистых тканевых барьеров для токсических продуктов патогенных микроорганизмов (наиболее характерно для бифидобактерий);
• снижение проницаемости кишечного эпителия (фосфорилирование белка межклеточных соединений);
• повышение синтеза муцина (стимуляция гена MUC-3);
• стимуляция синтеза и активации рецептора эпителиального фактора роста;
• увеличение синтеза полиаминов;
• некоторые продукты метаболизма микроорганизмов, входящих в состав пробиотиков, – короткоцепочечные жирные кислоты (масляная кислота), служат источником питания и энергии эпителиоцитов. Lactobacillus casei Shirota показала хорошую выживаемость в желудочно-кишечном тракте и вызвала рост титра антител, продуцируемых слизистой оболочкой против патогенных агентов [15];
• ряд пробиотиков имеют прямое антибактериальное и антитоксическое действие в отношении следующих микроорганизмов:
  • S. boulardii: Clostridium difficile, Candida albicans, Candida crusei, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella typhimurium, Yersinia enterocolitica, Escherichia coli, Shigella dysenteriae, Staphylococcus aureus, Entamoeba histolitica, Lamblia (Giardia) intestinalis.
  • Enterococcus faecium: C. difficile, E. coli, Campylobacter jejuni, Salmonella, Shigella, Yersinia, Citrobacter, Clebsiella, Staphylococcus, Pseudomonas, Proteus, Morginella, Listeria;
  • L. acidophilus: Rotavirus, C. difficile, E. coli;
  • L. rhamnosus GG: Rotavirus, C. difficile, E. coli;
  • L. plantarum: E. coli.

Принципы лечения диареи основываются прежде всего на терапии основного заболевания. Восстановление качественного и количественного состава микрофлоры достигается назначением пробиотиков после антибактериальной деконтаминации кишечника. Препарат должен содержать аэробы, действующие преимущественно в тонкой кишке, и анаэробы, воздействующие на толстую кишку. Продолжительность лечения пробиотиками – не менее 2 недель [7].

Результаты многочисленных исследований доказали клиническую активность пробиотиков для лечения и профилактики следующих заболеваний с синдромом диареи.

Частой причиной водянистой диареи без лихорадки являются неинвазивные микроорганизмы, активные только в просвете кишечника. Адсорбируясь на поверхности слизистой оболочки, они вызывают диарею без инвазии в кишечный эпителий посредством продукции энтеротоксинов и увеличения секреции жидкости.

Излюбленная локализация инвазивных микроорганизмов – толстая кишка, поэтому стул, как правило, частый, с небольшим количеством крови. В кале – множество лейкоцитов, при посеве выявляются патогенные микроорганизмы [8].

Другой возможной причиной диареи является синдром избыточного бактериального роста (СИБР) в кишечнике, под которым понимают транслокацию условно-патогенной и/или патогенной микрофлоры в тонкую кишку из других биотопов и повышение числа бактерий в тонкой кишке. Чаще СИБР развивается вследствие конкретных причин – недостаточности баугиниевой заслонки, болезни Крона, резекции илеоцекального клапана, длительного приема антисекреторных средств. Рост микрофлоры при СИБР приводит к избыточной продукции органических кислот, что увеличивает осмолярность кишечного содержимого, снижает рН, приводя к возникновению осмотической диареи. С другой стороны, бактериальная деконъюгация желчных кислот стимулирует интерстинальную секрецию воды и электролитов, что в результате приводит к секреторной диарее.

Важное место в ряду заболеваний, протекающих с хронической диареей, занимает функциональная патология: функциональная диарея и синдром раздраженного кишечника (СРК). В последнее время наряду с психосоматическими факторами выявлена связь СРК с перенесенными острыми кишечными инфекциями, что позволило выделить постинфекционный СРК. В работе Парфенова А.И. и соавт. при обследовании 750 больных СРК в 71 % случаев выявлены маркеры перенесенных инфекций [2–4].

В зарубежных исследованиях, проведенных с 1994 по 2003 г., выявлена связь СРК с перенесенным острым гастроэнтеритом. Пациенты после эпизода острой инфекции наблюдались в период от 3 месяцев до 6 лет. СРК развился у 7–31 % лиц, перенесших острый гастроэнтерит [14]. Не все микроорганизмы одинаково часто могут быть триггером постинфекционного СРК. Чаще всего причиной персистирующей дисфункции кишечника являются бактериальные инфекции: Сampylobacter, Salmonella, E. coli, Shigella, C. jejuni, и вирусы. Существует и генетическая предрасположенность к возникновению постинфекционного СРК. Она определяется снижением частоты экспрессии аллели интерлейкина-10 (ИЛ-10), увеличением частоты промежуточной аллели фактора некроза опухоли α, дисбалансом цитокинов, снижением отношения ИЛ-10, трансформирующего фактора роста α и ИЛ-12. Изучаются две патофизиологические модели возникновения кишечной дисфункции при постинфекционном СРК. Согласно одной из них, инфекция и острое воспаление приводят к повышению проницаемости эпителиоцитов и увеличению экспрессии антигенов в просвет кишечника. Персистирующий воспалительный процесс ведет к увеличению инфильтрации слизистой оболочки кишечника макрофагами и лимфоцитами и нарушению сенсорно-моторной функции кишечника. Согласно другой модели, инициация инфекции и воспаление сначала приводят к активации макрофагов, следствием чего являются сенсорно-моторные нарушения. В результате увеличиваются выработка местных медиаторов и длительность экспрессии антигенов в просвете кишечника, что приводит к развитию постинфекционного СРК.

Согласно другой модели, инфекция и вызванное ею воспаление поддерживают дисфункцию кишечника посредством иммунного ответа типа 2 (Тh-2). Гиперконтрактильность гладкой мускулатуры инициируют ИЛ-4 и ИЛ-13. Индукция циклооксигеназы-2 также повышает сократительную активность кишечника. Длительная дисфункция поддерживается экспрессией пищевых или инфекционных антигенов в просвете кишечника, что определяет положительный эффект от терапии кишечными антисептиками и пробиотиками.

Эффективность пробиотков (E. faecium, L. plantarum, VSL-3 и др.) при СРК подтверждена в ряде плацебоконтролируемых исследований [16]. Таким образом, одной из наиболее патогенетически оправданных групп препаратов для профилактики и лечения данной формы СРК являются пробиотики [5].

Еще одним вариантом диарейного синдрома является диарея, ассоциированная с антибиотиками (ААД), которая может быть неинфекционной и инфекционной природы [9]. Под воздействием антибиотиков существенно изменяется “микробный пейзаж” пищеварительного тракта. Уменьшение количества нормальной микрофлоры приводит к увеличению нутриентов в толстой кишке, и патогенные микроорганизмы (наиболее часто это K. oxytoca, E. coli 0157:H7, метициллин-резистентные штаммы S. aureus, протей, энтерококки) начинают активно питаться и размножаться [1]. Одним из наиболее изученных и часто встречающихся микроорганизмов, ассоциированных с ААД, является C. difficile. Частота данной разновидности ААД составляет 10–20 % всех случаев инфекционной ААД. Это грамположительная, спорообразующая, анаэробная бактерия. Она может существовать в виде вегетирующих форм и спор. Симптоматика ААД обычно проявляется на 4–10-й день после начала приема антибиотиков. Ранними признаками заболевания являются чувство абдоминального дискомфорта или болей; возможны тенезмы, вздутие живота. Основным признаком является частый водянистый стул, как следствие приводящий к гиповолемии. При прогрессировании заболевания присоединяются явления эндотоксикоза: лихорадка от субфебрильных до фебрильных цифр, недомогание, ознобы. Наиболее тяжелой формой является псевдомембранозный колит [11]. Лечение ААД необходимо начать с отмены антибактериального препарата, явившегося причиной ААД, как при инфекционной, так и при идиопатической форме.

Логичным дополнением к лечению ААД являются различные методы воздействия на биоценоз кишечника. Эффективность применения пробиотиков в качестве средства для предупреждения ААД, согласно критериям доказательной медицины, имеет уровень доказательности А. Данные 22 мета-анализов подтвердили, что пробиотики эффективны для предупреждения ААД [10]. Относительный риск (ОР) антибиотикоассоциированной диареи при приеме пробиотиков против приема плацебо равен 0,3966 (95 % ДИ [доверительный интервал] – 27–0,57). Данные исследования демонстрируют совокупный результат для различных пробиотиков (содержащих Lactobacillus spp. и Saccharomyces spp.). По данным другого мета-анализа [6], риск развития ААД при приеме пробиотиков снижается также в 3 раза (OР – 0,37; 95 % ДИ – 0,26–0,53; p < 0,001).

Механизм действия пробиотиков разный. Так S. boulardii могут повреждать рецепторы для токсина А и В C difficile путем продукции протеазы. Lactobacillus GG повышают число клеток, секретирующих иммуноглобулины G и другие иммуноглобулины в слизистой оболочке кишечника. В результате происходит стимуляция локального выделения интерферона, облегчается транспорт антигенов в лимфоидную ткань и повышается их уровень в пейеровых бляшках. L. GG продуцируют антимикробные субстанции, которые ингибируют рост E. coli, Streptococci, C. difficile, Bacteroides fragilis и Salmonella. Лечение пробиотиками начинают после курса антиклостридиальной химиотерапии и продолжают до 3 месяцев. Существует мнение, что терапию пробиотиками при ААД следует начинать как можно раньше, не дожидаясь лабораторного подтверждения диагноза [1].

Число пробиотических препаратов, а также продуктов питания с добавлением пробиотиков постоянно растет.

Современные пробиотики должны удовлетворять следующим требованиям:

иметь натуральное происхождение;

обладать устойчивостью к действию соляной кислоты и желчи;

быть резистентными к антибиотикам;

сохранять живую микрофлору в количестве не менее 10⁷ микробных тел на прием;

иметь антагонизм к патогенным бактериям;

их клинический эффект должен быть подтвержден;

безопасность не должна вызывать сомнений;

микроорганизмы должны быть четко гено- и фенотипически классифицируемыми.

Линекс в лечении диареи

Одним из пробиотиков, который удовлетворяет большинству требований, является Линекс.

Это единственный препарат, содержащий три живых компонента нормальной микрофлоры. Технологическая цепочка от получения биомассы бактерий до изготовления самого препарата, заключенного в капсулу, позволяет сохранять не менее 1,2×10⁷ жизнеспособных бактериальных клеток на всем протяжении срока годности Линекса. Линекс обладает антагонизмом к патогенной и условно-патогенной флоре и действует на протяжении всего кишечника. По результатам дезинтеграционного теста препарат обладает высокой кислотоустойчивостью, позитивно влияя на количественный и качественный состав флоры кишечника. Лактобациллы и энтерококки, входящие в состав Линекса, продуцируют антимикробные субстанции: бактериоцины (лантибиотики, немодифицированные белки, литические и нелитические белки, циклические белки), обладающие прямым антибактериальным и противовирусным действием; молочную кислоту; короткоцепочечные жирные кислоты; перекиси.

Наиболее жизнеспособными из бифидобактерий, входящих в состав Линекса, являются анаэробы B. infantis. L. Acidophilus обладают выраженным иммуномодулирующим действием. Кроме того, они оказывают сопоставимый с морфином анальгезирующий эффект при абдоминальной боли, сопровождающийся увеличением экспрессии каннабиноидных и опиоидных m-рецепторов в эпителиальных клетках, выстилающих кишечник [13]. Лактобациллы подавляют в слизистой оболочке толстой кишки активность провоспалительного цитокина ИЛ-4 и стимулируют синтез противовоспалительного цитокина ИЛ-10. Enterococcus faecium, входящие в состав Линекса, являются аэробами, которые колонизируют тонкую кишку и обладают высокой ферментативной (в т. ч. лактазной) активностью. Они продуцируют молочную кислоту, обладают противомикробным эффектом [17].

Все микроорганизмы, входящие в состав Линекса, обладают синергическим эффектом по отношению друг к другу. Кроме того, они устойчивы к антибиотикам (пенициллинам, в т. ч. полусинтетическим, макролидам, цефалоспоринам, фторхинолонам и тетрациклинам) и поэтому могут применяться во время антибиотикотерапии начиная с 1-го дня.

В целом комбинированные пробиотики обладают лучшей адгезией, в большей мере стимулируют рост индигенной флоры; их аэробный компонент оказывает преимущественно иммуностимулирующее и провоспалительное действие бифидобактерии способствуют укреплению барьерных функций и формированию иммунологической толерантности. Безусловным достоинством препарата Линекс является возможность его назначения при беременности и с первых дней жизни новорожденных.

Заключение

Таким образом, большое число различных исследований, активно проводимых в мире и стране в последнее время, наглядно демонстрирует, что есть все основания для назначения пробиотических препаратов в целях лечения и профилактики острой и хронической диареи различного генеза.

Литература

1. Муконин А.А., Гайдуль К.В. Антибиотикассоциированная диарея и псевдомембранозный колит как осложнения антибактериальной терапии. 2004. http://www.abolmed
2. Парфенов А.И. Диарея и место пробиотиков в ее лечении // Справочник поликлинического врача. 2007. № 1. С. 51–57.
3. Ручкина И.Н., Парфенов А.И., Осипов А.Г. Постинфекционный синдром раздраженного кишечника – новое в этиологии и патогенезе функциональных заболеваний // Consilium medicum. 2006. Экстравыпуск. С. 8–12.
4. Ручкина И.Н., Парфенов А.И., Осипов А.Г. Особенности комплексной терапии постинфекционного синдрома раздраженного кишечника // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2007. № 1–2. С. М94.
5. Ушкалова Е.А. Роль пробиотиков в гастроэнтерологии // Фарматека. 2007. № 6. С. 16–23.
6. Щербаков П.Л. Профилактика диареи, связанной с приемом антибиотиков у детей // Вопросы современной педиатрии. 2004. № 2. С. 55–58.
7. Яковенко Э.П. и др. Синдром избыточного бактериального роста в кишечнике – клиническое значение и вопросы терапии // Consilium medicum. 2006. Экстравыпуск. С. 3–8.
8. Acute diarrhea in adults, ОМGЕ practice guideline: 2000.
9. Brito GA, Carneiro-Filho B, Oria RB, et al. Clostridium difficile toxin A induces intestinal epithelial cell apoptosis and damage: role of Gln and Ala-Gln in toxin A effects. Dig Dis Sci 2005;50(7): 1271–78.
10. Cremonini F, et al. Meta-analysis: the effect of probiotic administration on antibiotic-associated diarrhoea. Aliment Pharmacol Ther 2002:16(8): 1461–67.
11. D'Souza AL, et al. Probiotics in prevention of antibiotic associated diarrhoea: meta-analysis. BMJ 2002;324(7350):1361.
12. Huang JS, Bousvaros A, Lee JW, et al. Efficacy of probiotic use in acute diarrhea in children: a metaanalysis. Dig Dis Sci 2002;11:2625–34.
13. Rousseaux C, Thuru X, Gelot A, et al. Lactobacillus acidophilus modulates intestinal pain and induces opioid and cannabinoid receptors. Nat Med 2007;13:35–37.
14. Tornblom H, Holmvall P, Svenungsson B, et al. Gastrointestinal symptoms after infectious diarrhea: a five-year follow-up in a Swedish cohort of adults. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5(4):461–64.
15. Yuki N, Watanabe K, Mike A, et al. Survival of probiotic Lactobacillus casei shirota in the GI tract-selective isolation using monoclonal antibodies. Int J Food Microbiol 1999;48(1):51–57
16. Verdu EF, Collins SM. Irritable bowel syndrome and probiotics: From Rational to Clinical Use. Curr Opin Gastroenterol 2005;21(6):697–701.
17. Wunderlich PF, Braun L, Fumagalli I, D'Apuzzo, et al. Double-blind report on the efficacy of lactic acid-producing Enterococcus SF68 in the prevention of antibiotic-associated diarrhoea and in the treatment of acute diarrhoea. J Int Med Res 1989;17:333–38.