Релпакс: особенности и преимущества

В начале 90-х годов прошлого столетия на фармацевтическом рынке появился новый класс лекарственных средств, обладающих высокой селективностью к серотониновым рецепторам 5НТ1D- и 5НТ1В- типа – триптаны.Триптаны избирательно взаимодействует с рецепторами серотонина, которые согласно Международной классификации рецепторов серотонина относятся к семейству 5-НТ₁-рецепторов [9,11]. В это семейство входят несколько видов рецепторов (таб. 1).

Классификация серотониновых рецепторов («Serotonin Club», 1993)

Таблица 1

- 5-НТ1	5-НТ1А, 5-НТ1В, 5-НТ1D, 5-НТ1E, 5-НТ1F
- 5-НТ2	5-НТ2А, 5-НТ2B, 5-НТ2С
- 5-НТ3
- 5-НТ4
- 5-НТ5
- 5-НТ6
- 5-НТ7

Селективные агонисты 5-НТ_1В/D-рецепторов, триптаны – класс лекарственных средств, которые обладают высокой селективностью к серотониновым рецепторам 5 HT_1B/_1Dтипа, расположенных в стенке крупных мозговых сосудов, сосудов твердой мозговой оболочки, нервных окончаниях тройничного нерва, иннервирующего эти сосуды. В эту группу входят суматриптан, наратриптан, золмитриптан, элетриптан [2,3]. Триптаны избирательно взаимодействует с рецепторами серотонина. Препараты с высокой эффективностью взаимодействуют с 5-НТ_1В- и 5-НТ_1D-рецепторами, с меньшей эффективностью – с 5-HT_1F-рецепторами и еще менее эффективно – с 5-НТ_1А-рецепторами и практически не взаимодействуют с 5-НТ_1Е-рецепторами (таб. 2).

Взаимодействие отдельных триптанов с серотониновыми рецепторами
(Mathew N.T. et al. Headache, 2003)

Таблица 2.

Тип рецепторов	Суматриптан	Золмитриптан	Наратриптан	Элетриптан
5-HT 1А		+		±
5-HT 1B		+	+	+
5-HT 1D	+	+	+	+
5-HT 1E				±
5-HT 1F				+
5-HT 2			±	±
5-HT 3			±
5-HT 4			±
5-HT 7			±	±

«+» - выраженное действие на рецепторы; «±-» - умеренное действие

Триптаны купируют приступы мигрени, оказывая два главных эффекта на тригеминоваскулярную систему: нейроингибиторный эффект в отношении системы тройничных нервов и вазоконстрикторный – в отношении черепно-мозговых сосудов и сосудов оболочек мозга. Нейроингибиторный и вазоконстрикторный эффекты триптаны оказывают посредством активации 5-НТ_1D- и 5-НТ_1В-рецепторов, локализованных в тригеминоваскулярной системе и играющих важную роль в ее регуляции. Триптаны проникают через гематоэнцефалический барьер и подавляют возбудимость системы тройничных нервов на центральном уровне, активируя 5-НТ_1В/D-рецепторы, локализованные на телах нейронов ядер тройничных нервов и периферическом уровне, стимулируя пресинаптические 5-НТ_1D-рецепторы периферических нервных окончаний тройничных нервов [6,7,13]. (ссылка на статью «механизм действия триптанов»)

Фармакокинетика триптанов

Не вызывает сомнений, что клиническая эффективность препарата во многом зависит от его фармакокинетики [3].

Фармкокинетика суматриптана. При приеме внутрь препарат хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Абсорбция суматириптана не зависит от приема пищи. Суматриптан плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Препарат выводится из организма путем печеночной биотрансформации. Основной метаболит – производное индолуксусной кислоты выводится почками в виде свободной кислоты и конъюгата глюкуронида.

Фармакокинетика наратриптана. Наратриптан, принимаемый внутрь, хорошо всасывается, и биодоступность составляет 70%. Наратриптан имеет линейную фармакокинетику, после приема дозы 2,5 мг максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2-3 часа. С_макс у женщин примерно на 50% больше, чем у мужчин. Биодоступность препарата у женщин тоже выше, чем у мужчин (соотв. 74% и 63%). Во время приступа мигрени всасывание замедляется, и Т_макс увеличивается до 3-4 часов. Среднее время полувыведения составляет 6 часов. Наратриптан метаболизируется различными печеночными ферментами системы цитохрома Р450 с образованием многочисленных неактивных метаболитов. При многократном приеме накопления наратриптана в организме не происходит.

Фармакокинетика золмитриптана. Быстро абсорбируется не менее чем на 64% и независимо от приема пищи. Абсолютная биодоступность - 40%. Превращается в N-десметил-метаболит, в 2-6 раз более активный, чем золмитриптан, и неактивные дериваты (индолуксусная кислота и N-оксид-метаболит). Cmax достигается в течение 1 ч и поддерживается в плазме в течение последующих 4-6 ч. Средний период полувыведения золмитриптана и его метаболитов — 2,5-3 ч. Более 60% экскретируется с мочой в основном в виде индолуксусного метаболита и 30% с калом (преимущественно неизмененный препарат).

Фармакокинетика элетриптана. Элетриптан (Релпакс) является триптаном последнего поколения и отличается от других препаратов этого класса более благоприятным фармакокинетичексим профилем (таб. 3). После приема внутрь элетриптан быстро и достаточно полно всасывается из ЖКТ (абсорбция составляет около 81%). У мужчин и женщин абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет около 50%. Т_max после приема внутрь в плазме крови в среднем составляло 1.5 ч. В диапазоне терапевтических доз (20-80 мг) фармакокинетика элетриптана характеризуется линейной зависимостью. Период полувыведения 4-5 часов. Метаболизируется элетриптан в печени и выводится почками и ЖКТ. Проникает через ГЭБ. Элетриптан имеет низкую тропность к коронарным сосудам, что создает условия для лучшей переносимости препарата.

Фармакокинетические параметры триптанов
Таблица 3

Показатели	Элетриптан 80 мг	Суматриптан 100 мг	Наратрипатн 2,5 мг	Золмитрипатн 2,5 мг
Период полувыведения	4	2,5	6	3
Биодоступность, %	50	15	70	40
T max	1-1,5	2,5	2-3	2-3
Связь с белками	85	14-21	29	25
Кол-во пациентов в исследованиях	4689	1430	3618	3865

Важные фармакокинетические отличия и преимущества элетриптана

Быстро всасывается (81%)
Высокая биодоступность (50%)
Проникает через ГЭБ
Самое короткое Tmax – в течение часа
Длинный период полувыведения – 4-5 часов
Стабильный ФК профиль, не зависимо от пола, гормонального статуса
Не имеет активных метаболитов
Низкая тропность к коронарным и периферическим сосудам

В настоящее время сформулированы представления о том, какими фармакокинетическими параметрами должен обладать «идеальный триптан» (C. Dahlof, 1997). Согласно этим представлениям, основными требованиями для «идеального триптана» являются:

Биодоступность 40-50%
Длинный период полувыведения – 4-6 часов
Короткое время накопления макс. конц. в плазме – не более 1 часа
Отсутствие активных метаболитов
Проникновение через ГЭБ

Согласно предложенной системе сравнительной оценки фармакокинетических параметров (таб. 4), «идеальный триптан» должен набрать 7 баллов:

суматриптан - 1 балл
золмитриптан - 2 балла
наратриптан – 3 балла
наратриптан - 5 баллов
элетриптан - 6 баллов.

Сравнительная характеристика фармакокинетических параметров триптанов
Таблица 4

Препараты	Био доступность	t_ ( часы)	T max	АМ	ГЭБ	Баллы
Суматриптан	15 (-)	2,5 (-)	2,5-3 (-)	-	< 20 (-)	1
Золмитриптан	40 (+)	3 (-)	2-3 (-)	-	> 20 (+)	2
Ризатриптан	45 (+)	3 (-)	2,5 (-)	+	> 20 (+)	3
Наратриптан	70 (++)	6 (+)	2-3 (-)	+	> 20 (+)	5
Элетриптан	50 (++)	4 (+)	1-1,5 (+)	+	> 20 (+)	6

В настоящее время элетриптан является триптаном последнего поколения и отличается от других препаратов этого класса более благоприятным фармакокинетичексим профилем и обладает высокой селективностью к серотониновым сосудистым 5-НТ_1B- и нейрональным 5-НТ_1D-рецепторов и также высоким сродством к серотониновым 5-HT_1F-рецепторам, что может иметь отношение к его противомигренозному механизму действия, и оказывает умеренное действие на серотониновые 5-НТ_1A-, 5-НТ_2B-, 5-НТ_1E- и 5-НТ₇-рецепторы. По сравнению с суматриптаном, элетриптан проявляет значительно большую селективность в отношении серотониновых рецепторов, расположенных в сонных артериях, чем в коронарных и бедренных артериях. Способность элетриптана суживать внутричерепные кровеносные сосуды, а также его ингибирующее действие в отношении нейрогенного воспаления может обусловливать его противомигренозную активность [6, 12, 15]. Основные свойства и особенности механизма действия элетриптана представлены в таблице 5.

Механизм действия и фармакокинетика элетриптана
Таблица 5

Свойства	Преимущества
Элетриптан высокоселективный агонист серотониновых 5HT 1B и 5HT 1D рецепторов и также, обладает высоким сродством к 5HT 1F рецепторам	Данные рецепторы участвуют в развитии приступа мигрени. Селективность релпакса к данным рецепторам обеспечивает его высокую эффективность
Элетриптан взаимодействует с рецепторами, расположенными на сосудах головного мозга, а не на коронарных сосудах.	Элетриптан вызывает вазоконстрикцию только церебральных сосудов, не влияя на коронарные сосуды, меньше частота НЯ и лучшая переносимость
Элетриптан избирательно взаимодействует только с серотониновыми рецепторами и не обладает сродством к b-адренорецепторам, рецепторам допамина, опиоидным рецепторам	Элетриптан взаимодействует только с рецепторами, участвующими в патогенезе мигрени, не влияет на ФК и эффективность других препаратов
Биодоступность Релпакса более 50 %	Значительная часть активного вещества участвует в купировании симптомов мигрени
Элетриптан обладает линейной ФК	При повышении дозы релпакса или при приеме множественных доз аккумуляции препарата не происходит
Период полувыведения релпакса более 4 часов	Достаточно длинный период полувыведения уменьшает вероятность рецидива головной боли
Возраст, пол и изменения в гормональном статусе у женщин не влияют на ФК Элетриптана	Элетриптан имеет стабильный ФК профиль и не меняется от фаз МЦ у женщин
Элетриптан обладает достаточно коротким T max (1 час)	Элетриптан обеспечивает быстрое развитие лечебного эффекта, уменьшая симптомы мигрени в течение первых 30 минут
Элетриптан не метаболизируется с помощью фермента МАО	Возможно безопасное применение Релпакса вместе с некоторыми антидепрессантами

Клиническая эффективность триптанов

В качестве основных критериев оценки клинической эффективности триптанов рекомендовано использовать следующие показатели (J. Schoene, 1997):

1. Количество больных, у которых в течение 2-х часов после приема препарата отмечено полное купирование боли или ее уменьшение до уровня легкой;

2. Количество больных, у которых в течение 2-х часов после приема препарата отмечена эффективность препарата в отношении сопутствующей тошноты, рвоты, звуко-и светобоязни;

3. Количество больных, у которых головная боль не возобновилась в течение 24 часов после приема препарата;

4. Побочные действия.

Элетриптан является наиболее исследованным препаратом в отличие от других препаратов данного класса. В общей сложности, в клинические исследования элетриптана было включено более 9 000 пациентов, страдающих мигренью, и в течение всех проведенных исследований было зафиксировано более 70 000 мигренозных приступов. Основными являются 7 клинических исследований, по дизайну - рандомизированные, двойные-слепые, плацебо-контролируемые исследования 2 и 3 фазы. В данных исследованиях была изучена эффективность препарата Элетриптан в дозах 20, 40 и 80 мг. Кроме того, были проведены исследования сравнительной эффективности элетриптана с другими триптанами (суматриптан, золмитриптан, наратриптан).

Сравнительная эффективность препаратов суматриптан и элетриптан

Результаты многоцентрового двойного-слепого плацебо-контролируемого исследования сравнительной эффективности препаратов элетриптан (40 мг) и суматриптан (100 мг) [19]. В данное исследование были включены пациенты, страдающие мигренью. Пациенты были рандимизированы в три группы терапии: плацебо, суматриптан 100 мг и элетриптан 40 мг. Количество (в %) пациентов, у которых через 2 часа после приема первой дозы препарата произошло снижение интенсивности головной боли было статистически достоверно больше в группе пациентов, получавших терапию элетриптаном, чем в группе лечения суматриптаном (р<0,001). Количество (в %) пациентов, у которых через 2 часа после приема первой дозы препарата полностью купировалась головная боль было статистически достоверно больше в группе пациентов, получавших терапию элетриптаном, чем в группе лечения суматриптаном (р<0,001).

Результаты данного исследования свидетельствуют о более высокой эффективности применения препарата Элетриптан 40 мг для купирования приступов мигрени, по сравнению с применением препарата суматриптан 100мг.

Мета-анализ результатов исследований сравнительной эффективности препаратов элетриптан и суматриптан

В обзоре (Diener et al, 2004) объединены результаты 3 мультицентровых исследований сравнительной эффективности элетриптана (20, 40 мг) и суматриптана (50, 100 мг). В мета-анализ было включено 2906 пациентов с мигренью.

Результаты данного мета-анализа подтверждают, препарат элетриптан в дозе 40 мг проявляет более высокую эффективность по всем клиническим показателям по сравнению с суматриптаном в дозе 100 мг. Профиль переносимости элетриптана близко приближался к профилю плацебо. Элетриптан в дозе 40 мг является более эффективным в уменьшении боли и предотвращении рецидивов головной боли по сравнению с суматриптаном в дозе 50 мг и 100 мг в течении 4 ч после приема препарата. Элетриптан в дозе 20 мг оказался более эффективным, чем суматриптан в дозе 50 мг в уменьшении боли, и продеменстрировал сходную эффективность в отношении количества пациентов, у которых головная боль была купирована полностью [16].

В таблице 6 представлены основные сравнительные характеристики препаратов суматриптан и элетриптан.

Элетриптан vs Суматриптан
Таблица 6

Элетриптан	Суматриптан
Элетриптан высокоселективный агонист серотониновых 5HT 1B и 5HT 1D рецепторов и также, обладает высоким сродством к 5HT 1F рецепторам	Суматриптан селективный агонист серотониновых 5HT 1D рецепторов
Элетриптан высокоселективный в отношении рецепторов, расположенных на сосудах головного мозга, а не коронарных сосудах.	Суматриптан менее селективно взаимодействует с серотониновыми рецепторами коронарных сосудов - большая частота НЯ
Биодоступность Элетриптана более 50 %	Биодоступность Суматриптана 14% - меньшая часть активного вещества участвует в реализации эффектов
Период полувыведения Элетриптана более 4 часов	Период полувыведения Суматриптана 2 часа – высокая вероятность рецидива головной боли
Элетриптан обладает достаточно коротким T max (1 час)	T max Суматриптана достигается в течении 2-3 часов, лечебный эффект развивается через 2 часа
Сравнительная эффективность препаратов
На фоне терапии Элетриптаном у достоверно большего количества пациентов, в сравнении с Суматриптаном, происходит уменьшение интенсивности головной боли в течение первого часа (р<0,05)
Элетриптан статистически достоверно чаще, чем Суматриптан, купирует головную боль в течение 2-х часов (р<0,05)
Частота рецидивов головной боли на фоне терапии Элетриптаном статистически достоверно ниже, чем на фоне лечения Суматриптаном (р<0,05)
Элетриптан уменьшает сопутствующие головной боли симптомы, у достоверно большего количества пациентов, чем Суматриптан (р<0,01)

Сравнительная эффективность препаратов наратриптан и элетриптан

Результаты мультицентрового рандомизированного, двойного-слепого, плацебо-контролируемого, сравнительного исследования применения препаратов элетриптан (40 мг) и наратриптан (2,5 мг) в лечении острых приступов мигрени [17]. В данное исследование было включено 548 пациентов, страдающие мигренью. Пациенты получали 40 мг элетриптана (N=192), наратриптан в дозе 2.5 мг (N=199) или плацебо (N=92). Элетриптан в дозе 40мг продемонстрировал статистически достоверно более высокую эффективность по сравнению с плацебо (p<0.01) и наратриптаном (p<0.05) через 1 час, а также через два часа после приема препаратов (снижение боли в группе элетриптана (56%) , плацебо (31%; p<0.0001) и наратриптана (42%; p<0.01)).

В таблице 7 представлены основные сравнительные характеристики препаратов наратриптан и элетриптан.

Элетриптан vs Наратриптан
Таблица 7

Элетриптан	Наратриптан
Эффективность элетриптана не зависит от пола и возраста пациентов	Применение Наратриптана не рекомендовано пожилым пациентам, старше 65 лет
Элетриптан обладает высокой степенью связывания с белками плазмы – 85%	У Наратриптана связывание с белками плазмы 29%
Элетриптан обладает достаточно коротким T max (1 час)	T max Наратриптан достигается в течении 2-3 часов, лечебный эффект развивается через 2 часа
Элетриптан может применяться у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функций печени	Прием Наратриптана не показан пациентам с легкими нарушениями функций печени и почек
Сравнительная эффективность препаратов
На фоне терапии Элетриптаном (40 мг) у достоверно большего количества пациентов, в сравнении с Наратриптаном (2,5 мг), происходит уменьшение интенсивности головной боли в течение первого часа (р<0,05)
Эффективность влияния Элетриптана (40 мг) на полное купирование головной боли проявляется в первые 30 мин., тогда как на фоне Наратриптана (2,5 мг) купирование головной боли происходит через 1 час.
Элетриптан (40 мг) статистически достоверно чаще, чем Наратриптан (2,5 мг), купирует головную боль в течение 2-х часов(р<0,001)
На фоне терапии Элетриптаном (40 мг) частота рецидивов головной боли ниже, чем на фоне применения Наратриптана (2,5мг)
Элетриптан (40 мг) более эффективно купирует основные сопутствующие головной боли симптомы, чем терапия Наратриптаном (2,5 мг)

Сравнительная эффективность препаратов золмитриптан и элетриптан

Результаты мультицентрового двойного-слепого, рандомизированного плацебо-конторолируемого исследования сравнительной эффективности препаратов элетриптан в дозе 40 мг и 80 мг и золмитриптан в дозе 2,5 мг у пациентов с мигренью [18]. Через 2 часа после приема препарата ответ на лечение (уменьшение головной боли) был отмечен в группе, принимавшей элетриптан 80 мг (74%), элетриптан 40 мг (64%), золмитриптан (60%, р <0.0001 vs элетриптан 80 мг), плацебо (22%, p<0.0001 vs все активные препараты). Элетриптан в дозе 80 мг продемонстрировал превосходство над золмитриптаном в дозе 2,5 мг по большинству исследуемых показателей (во многих случаях различия были достоверны) через 1, 2 и 24 ч после приема препарата. Элетриптан в дозе 40 мг продемонстрировал идентичную эффективность по первичным исследуемым параметрам и достоверно меньший процент рецидива головной боли и необходимости в приеме второй дозы препарата. Во всех группах пациентов лечение хорошо переносилось.

В таблице 8 представлены основные сравнительные характеристики препаратов золмитриптан и элетриптан.

Элетриптан vs Золмитриптан
Таблица 8

Элетриптан	Золмитриптан
Элетриптан высокоселективный агонист серотониновых 5HT 1B и 5HT 1D рецепторов, обладающий высоким сродством к 5HT 1А, 5HT 1F, 5HT 1E, 5HT 7 рецепторам	Золмитриптан селективный агонист серотониновых 5HT 1B, 5HT 1А, 5HT 1D рецепторов
Элетриптан не имеет активных метаболитов	Золмитриптан имеет активный метаболит, влияющий на ФК активного вещества, ухудшая ее.
Биодоступность Элетриптана более 50 %	Биодоступность Золмитриптана менее 40% - меньшая часть активного вещества участвует в реализации эффектов
Период полувыведения Элетриптана более 4 часов	Период полувыведения Золмитриптана 2,5-3 часа – высокая вероятность рецидива головной боли
Элетриптан обладает достаточно коротким T max (1 час)	T max Золмитриптана достигается в течении 2-3 часов, лечебный эффект развивается через 2 часа
Сравнительная эффективность препаратов
Элетриптан (80 мг) уменьшает интенсивность головной боли в течение первых 2-х часов после приема препарата и его эффективность достоверно выше, чем у золмитриптана (2,5 мг) (р<0,001)
Элетриптан (40 мг ) статистически достоверно чаще, чем Золмитриптан (2,5 мг), купирует головную боль в течение первого часа (р<0,01)
Частота рецидивов головной боли на фоне терапии Элетриптаном (40, 80 мг) достоверно ниже, чем на фоне лечения Золмитриптаном (2,5 мг)
Элетриптан (40, 80 мг) уменьшает сопутствующие, головной боли симптомы, у большего количества пациентов, чем золмитриптан (2,5 мг).

На основании результатов проведенных исследований препарата элетриптан (Релпакс), а также результатов сравнительных исследований эффективности и безопасности элетриптана и других препаратов данного класса можно заключить, что применение элетриптана для купирования мигренозных приступов у пациентов, страдающих мигренью, позволяет быстро и эффективно купирует как мигренозную головную боль, так и сопутствующие симптомы (тошноту, рвоту, фото- и фонофобию). Релпакс безопасен, хорошо переносится и улучшает качество жизни пациентов, страдающих мигренью [2-4, 18] (таб. 9).

Клиническая эффективность и безопасность элетриптана
Таблица 9

Свойства	Преимущества
Эффективность элетриптана доказана в многочисленных клинических исследованиях и исследованиях сравнительной эффективности с другими триптанами	Элетриптан быстрое и эффективное лечение мигрени, как в начале мигренозной головной боли, так и на более поздней стадии приступа
Эффективность элетриптана проявляется в течение 30 минут	Прием элетриптана уменьшает интенсивность головной боли в первые 30 минут после приема препарата
Элетриптна быстро купирует головную боль	На фоне приема элетриптана головная боль полностью купируется в течение 2-х часов
Лечебное действие элетриптана сохраняется более 4 часов	Применение элетриптана способствует снижению частоты рецидивов головной боли в течение 24 часов
Элетриптан эффективно воздействует на сопутствующие симптомы мигрени	Элетриптан эффективно избавляет от симптомов, сопровождающих головную боль, тошнота / рвота, фоно-фотофобия в течение 2-х часов после приема препарата
Элетриптна способствует восстановлению нормальной жизнедеятельности	На фоне приема элетриптана восстанавливается функциональная активность пациентов
Эффективность элетриптана не зависит от пола, возраста, гормонального фона.	Элетриптан одинаково эффективен у мужчин и женщин, и изменения гормонального фона не влияют на его эффективность. У женщин эффективно устраняет симптомы менструальной мигрени.
Основные побочные эффекты элетриптана являются типичными для всего класса триптанов	Элетриптан хорошо переносится. НЯ носят преходящий характер, легко или умеренно выражены, проходят самостоятельно и не требуют назначения дополнительного лечения

Список литературы:

Амелин А.В. и соавт. Роль серотонина и серотониновых рецепторов в патогенезе мигрени и механизмах действия анитимигренозных препаратов // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2000. – Т.100, № 8. – С. 20-23

Амелин А.В. Мигрень (патогенез, клиника, лечение) // Метод. Рекомендации для врачей. – СПб. – 2000. – С.64

Амелин А.В. Современная фармакотерапия приступа мигрени, СПб, 2005. – С. 72

Филатова Е.Г., Вейн А.М. Мигрень // Consilium medicum. – 1999. – Т. 1 № 2. – С. 60-65

Chudler E. H. Dong W.K. The role of the bazal ganglia in notiception and pain // Pain. – 1995. – Vol. 60. – P. 3-38

Diener H.C., May A. New aspects of migraine pathophysiology: lessons learned fro position emission tomography // Current Opinion in neurology. – 1996. – Vol 9. – P. 193-199

Goadsby P.J. Pathophysiology of Migraine: A disease of the brain. // Headache, 1997. – P. 5-25

Hargreaves R. preclinical strategies in antimigraine drug discovery // 8^th Congress International headache Society. – Amsterdam, 1997

Houer D., Clarke D.E. International Union of Pharmacology classification of receptors for 5-HT // Pharmacological Review. – 1994. - # 46. – P. 157

Maertens de Noordhout A, Wang W. Clinical neuropsychology and neurotransmitters // Cephalalgia. – 1995. – Vol. 15. – P. 301-309

Martin G.R. Serotonin receptor Involvement in Pathogenesis and Treatment of Migraine // Blue Book in practical neurology, 1997. – P. 25-38

Martin G.R. Central and peripheral actions of 5 HT 1 D agonist used in acute treatment of migraine // Towards migraine 2000. – 1996. – P. 259-271

Moscowitz M.A. Neurovascular and molecular mechanisms in migraine headache // Cerebrovascular and Brain metabolican review. – 1993. - # 5. – P. 159-177

Silberstein S.D. Serotonin (5HT) and Migraine (Review) // Headache. – 1994. – Vol. 34. – P. 408-417;

Schoenen J. Acute Migraine Therapy: the newer drugs // Curr. Opin. Neurol. – 1997. - # 10. – P. 237-243

Diener Н.С et al. The 40-mg dose of Eletriptan: comparative Efficacy and tolerability vs Sumatriptan 100 mg. European J of Neurology. – 2003. - # 11. – 125-134

Garsia-Ramos G. et al. Comparative eficacy of Eletriptan and Naratriptan in the acute treatment of migraine. Cephalalgia. – 2003. - # 23.- P. 869-876

Steiner T.J. et al. Comparative eficacy of Eletriptan and Zolmitriptan in the acute treatment of migraine. Cephalalgia. – 2003. - # 23.- P. 942-952

Mathew N. T. Comparative Efficacy of Eletriptan 40 mg vs Sumatriptan 100 mg. Headache – 2003 # 43. – P. 214-222