ИНСТРУКЦИЯ
(информация для специалистов)
по применению препарата

БЕТАФЕРОН (BETAFERON^®)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Бетаферон
МНН: Интерферон - b-1b (IFN- бета1b)
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА:

СОСТАВ :

Во флаконе содержится 0,3 мг (9,6 млн. МЕ) рекомбинантного интерферона бета-1b при расчетном излишке заполнения 20%. В 1 мл  водного растворителя для приготовления раствора для инъекций содержится 5,4 мг натрия хлорида.

В 1 мл приготовленного раствора содержится 0,25 мг (8,0 млн. МЕ) рекомбинантного интерферона  бета-1b.

Перечень неактивных компонентов:Лиофилизат: Человеческий альбумин, декстроза или маннитол.

Растворитель: Натрия хлорид, вода для инъекций.

ОПИСАНИЕ.

Лиофилизат: Белого цвета лиофилизированная масса.

Растворитель: Прозрачный, свободный от частиц раствор.

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА:

Код АТХ:

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамические свойства

Интерферон бета-1b обладает противовирусной и иммунорегулирующей активностями. Механизмы действия интерферона бета-1b при рассеянном склерозе окончательно не установлены. Однако известно, что биологический эффект интерферона бета-1b опосредуется его взаимодействием со специфическими рецепторами, которые обнаружены на поверхности клеток человека. Связывание интерферона бета-1b с этими рецепторами индуцирует экспрессию ряда веществ, которые рассматриваются в качестве медиаторов биологических эффектов интерферона бета-1b. Содержание некоторых из этих веществ определяли в сыворотке и фракциях клеток крови  больных, получавших интерферон бета-1b. Интерферон бета-1b снижает связывающую способность и экспрессию рецепторов к гамма-интерферону, усиливает  их распад. Кроме того, интерферон бета-1b повышает супрессорную активность мононуклеарных клеток периферической крови.

Фармакокинетические свойства

После подкожного введения БЕТАФЕРОНа в рекомендуемой дозе 0,25 мг сывороточные концентрации интерферона бета-1b были низкими или вообще не определялись. В связи с этим сведений о фармакокинетике препарата у больных рассеянным склерозом, получающих БЕТАФЕРОН в рекомендуемой дозе, нет.

После подкожного введения 0,5 мг БЕТАФЕРОНа максимальные уровни в плазме составляли около 40 МЕ/мл через 1-8 ч после инъекции. В этом исследовании абсолютная биодоступность БЕТАФЕРОНа при подкожном введении равнялась примерно 50%. При внутривенном применении интерферона бета-1b клиренс и период полувыведения препарата из сыворотки составили в среднем 30 мл/мин/кг и 5 часов соответственно.

Введение БЕТАФЕРОНа через день не приводит к повышению уровня препарата в плазме крови, а  его фармакокинетика  в течение курса терапии, по-видимому, не меняется.

При подкожном применении БЕТАФЕРОНа в дозе 0,25 мг через день уровни маркеров биологического ответа (неоптерин, бета2-микроглобулин и иммуносупрессивный цитокин IL-10) значительно повышались по сравнению с исходными показателями через 6-12 ч после введения первой дозы препарата. Они достигали пика через 40-124 ч и оставались повышенными на протяжении 7-дневного (168 ч) периода исследования. Связь между уровнями в плазме интерферона бета-1b или уровнями индуцированных им маркеров и механизмом действия БЕТАФЕРОНа при рассеянном склерозе не установлена.

Показания к применению

уменьшение частоты и тяжести обострений у амбулаторных больных (т.е. пациентов, способных  передвигаться без посторонней помощи) с  ремиттирующим течением  рассеянного склероза при наличии не менее двух обострений заболевания за последние 2 года и последующим полным или неполным восстановлением неврологической симптоматики.

а также для замедления темпов прогрессирования заболевания у больных с вторично-прогрессирующим течением рассеянного склероза.

Лечение БЕТАФЕРОНом позволяет задержать дальнейшее  прогрессирование заболевания и наступление инвалидности, в том числе тяжелой (т.е. когда больные становились прикованными к инвалидному креслу), сроком  до 12 мес. Этот эффект наблюдался у больных как с обострениями заболевания, так и без обострений, а также  с любым индексом инвалидизации   (в  исследовании участвовали пациенты с оценкой от 3,0 до 6,5 баллов по EDSS).

Как при ремиттирующем, так и при вторично-прогрессирующем рассеянном склерозе лечение БЕТАФЕРОНом снижает частоту (до 30%) и тяжесть клинических обострений болезни,.число госпитализаций и потребность в лечении стероидами, а также удлиняет продолжительность ремиссии.

Результаты магнитно-резонансной томографии головного мозга больных ремиттирующим и вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом на фоне лечения БЕТАФЕРОНом показали значительное положительное влияние препарата на тяжесть патологического процесса, а также значительное уменьшение образования новых активных очагов.

Дозировка и способ применения.

Подкожно

Для растворения лиофилизированного порошка интерферона бета-1b для инъекций используют прилагаемые готовый шприц с растворителем  и иглу. 1,2 мл растворителя (раствор натрия хлорида 0,54% w/v) вводят во флакон с БЕТАФЕРОНом. Порошок должен раствориться полностью без встряхивания. Перед использованием следует осмотреть готовый раствор. При наличии частиц или изменении цвета раствора его нельзя применять. В 1 мл готового раствора содержится  0,25 мг (8 млн. МЕ) интерферона бета-1b .

Рекомендуемую дозу БЕТАФЕРОНа 0,25 мг (8 млн. МЕ), которая содержится в 1 мл приготовленного раствора вводят через день.

Лечение БЕТАФЕРОНом следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения данного заболевания.

В настоящее время остается нерешенным вопрос о продолжительности терапии БЕТАФЕРОНом. В контролируемом клиническом исследовании эффект лечения сохранялся в течение всех 3-х лет наблюдений. Имеются результаты клинических исследований, в которых длительность лечения у больных ремиттирующим и вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом достигала 5 и 3 лет соответственно.

Противопоказания

Беременным женщинам.

Реакции гиперчувствительности на природный или рекомбинантный интерферон-бета или человеческий альбумин в анамнезе.

тяжелые депрессивные заболевания и/или суицидальные мысли в анамнезе.

Заболевания печени в стадии декомпенсации.

эпилепсия, которая  адекватно не контролируется.

Эффективность и безопасность БЕТАФЕРОНа  у детей и подростков младше 18 лет не изучались. В связи с этим БЕТАФЕРОН не следует назначать пациентам данной возрастной группы.

Беременность и лактация:

Неизвестно, способен ли БЕТАФЕРОН вызывать повреждения плода при лечении беременных женщин или влиять на репродуктивную функцию человека. В контролируемых клинических исследованиях у больных рассеянным склерозом отмечались случаи самопроизвольного аборта. В исследованиях у макак резус человеческий интерферон бета-1b оказывал эмбриотоксическое действие и в более высоких дозах вызывал увеличение частоты абортов. Следовательно, БЕТАФЕРОН противопоказан во время  беременности. Женщинам репродуктивного возраста при лечении этим препаратом следует пользоваться адекватными методами контрацепции. В случае наступления беременности во время лечения БЕТАФЕРОНом или планировании беременности, женщину следует информировать о потенциальном риске и рекомендовать прекращение лечения. Неизвестно, экскретируется ли интерферон бета-1b с грудным молоком. Учитывая потенциальную возможность развития серьезных нежелательных реакций на БЕТАФЕРОН у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, необходимо прекратить кормление грудью или отменить препарат.

Взаимодействие с другими препаратами и другие формы взаимодействия

Специальные исследования взаимодействия БЕТАФЕРОНа с другими препаратами не проводились.

Эффект применения БЕТАФЕРОНа в дозе 0,25 мг (8 млн. МЕ) через день на метаболизм лекарственных веществ у больных рассеянным склерозом неизвестен. При лечении обострений болезни у больных, получавших БЕТАФЕРОН, переносимость  кортикостероидов или АКТГ , которые применяли  сроком до 28 дней, была хорошей.

Применение БЕТАФЕРОНа одновременно с другими иммуномодуляторами, помимо кортикостероидов или АКТГ, не изучалось.

Интерфероны снижали активность печеночных цитохром Р450-зависимых ферментов у человека и животных. Необходимо соблюдать осторожность при назначении БЕТАФЕРОНа в комбинации с медицинскими препаратами, имеющими узкий терапевтический индекс, клиренс которых в значительной степени зависит от печеночной системы цитохрома Р450 (например, противоэпилептические средства). Необходимо также соблюдать осторожность при одновременном применении любых препаратов, влияющих на систему кроветворения.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами

Это влияние не изучалось. Побочные эффекты, наблюдаемые со стороны центральной нервной системы и связанные с применением  БЕТАФЕРОНа, у восприимчивых людей могут повлиять на способность управлять автомобилем или работать с механизмами .

Побочное действие

Изменения крови и лимфатической системы

Лимфопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения. В редких случаях отмечалось резкое снижение числа тромбоцитов.

Изменения со стороны сердца

Имеются редкие сообщения о развитии  кардиомиопатии; если предполагается связь кардиомиопатии с БЕТАФЕРОНом, лечение следует прекратить.

Эндокринные нарушения

В редких случаях на фоне лечения БЕТАФЕРОНом отмечались нарушения функции щитовидной железы (гипертиреоз, а также гипотиреоз).

Изменения желудочно-кишечного тракта

Возможны тошнота и рвота.

Общие симптомы

Относительно часто возникают гриппоподобные симптомы (лихорадка, озноб, миалгии, недомогание или потливость). Частота этих симптомов со временем снижается.

Тяжелые реакции гиперчувствительности (в редких случаях наблюдаются тяжелые острые реакции, такие как бронхоспазм, анафилаксия и крапивница).

Изменения печени и желчных путей

При использовании препарата в рекомендуемой дозе может наблюдаться повышение активности АСТ, АЛТ и SYMBOL 103 \f "Symbol" \s 12g-ГТ; описаны случаи гепатита, предположительно лекарственной этиологии (см. раздел 4.4 "Специальные предостережения и меры предосторожности").

Метаболические нарушения

При лечении БЕТАФЕРОНом в некоторых случаях наблюдались гипокальциемия и гиперурикемия.

Изменения нервной системы

Со стороны центральной нервной системы (ЦНС) наблюдались 
депрессия, чувство тревоги, эмоциональная лабильность, деперсонализация, судороги, попытки самоубийства и спутанность сознания.

Известны случаи повышения мышечного тонуса.

Изменения репродуктивной системы

У женщин, не достигших менопаузы, могут возникнуть менструальные нарушения.

Изменения дыхательной системы

Описаны редкие случаи появления одышки после инъекции БЕТАФЕРОНа.

Изменения кожи и подкожных тканей

Достаточно часто при лечении БЕТАФЕРОНом в дозе 0,25 мг (8 млн. МЕ) наблюдались местные реакции в виде  покраснения, отечности, изменения цвета кожи, воспаления, боли, гиперчувствительности, некроза и неспецифических реакций. Описана также лимфаденопатия. Со временем при продолжении лечения частота реакций в месте введения препарата обычно снижается.

При нарушении целостности кожи, сопровождающемся отечностью или транссудацией жидкости из места инъекции, пациенту следует проконсультироваться у врача прежде, чем продолжать инъекции БЕТАФЕРОНа (см. раздел  "Специальные предостережения и меры предосторожности").

В редких случаях наблюдалась алопеция.

При лечении БЕТАФЕРОНом в редких случаях могут развиться серьезные реакции гиперчувствительности (анафилаксия, бронхоспазм,  крапивница).

Передозировка

Интерферон бета-1b в дозах до 5,5 мг (176 млн. МЕ) внутривенно три раза в неделю у взрослых больных злокачественными опухолями не вызывал серьезных нежелательных явлений, угрожающих жизни.

Особые указания

Больных необходимо информировать о том, что побочным эффектом БЕТАФЕРОНа могут быть депрессия и суицидальные мысли, при появлении которых следует немедленно обратиться к врачу. В редких случаях эти состояния могут привести к попыткам самоубийства. При наличии депрессии и суицидальных мыслей следует немедленно прекратить терапию.

У  пациентов с депрессией, пациентов, в анамнезе которых имеется указание на депрессию или судороги, а также у пациентов, получающих противоэпилептические средства (см. Взаимодействие) БЕТАФЕРОН следует применять с осторожностью.

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с заболеваниями сердца, в частности, у больных сердечной недостаточностью III-IV стадии по классификации NYHA, у больных кардиомиопатиями. Если предполагается связь кардиомиопатии, развившейся в процессе лечения, с БЕТАФЕРОНом, лечение следует прекратить.

До назначения БЕТАФЕРОНа и на фоне лечения следует регулярно проводить развернутый анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы, а также  определять активность АСТ,  АЛТ и SYMBOL 103 \f "Symbol" \s 12g-ГТ. В случае повышения активности трансаминаз сыворотки  следует проводить тщательное наблюдение и обследование больного. Препарат необходимо отменить при значительном повышении активности печеночных ферментов или появлении симптомов гепатита. При отсутствии клинических признаков повреждения печени после нормализации уровня печеночных ферментов можно обсудить вопрос о возобновлении терапии под тщательным контролем функции печени.

Сведений о применении БЕТАФЕРОНа у больных с нарушенной функцией почек или печени нет.

В клинических исследованиях у 41% больных ремиттирующим рассеянным склерозом отмечалось появление сывороточных антител, нейтрализующих  интерферон бета-1b (два последовательных титра >20). В исследовании у больных вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом появление нейтрализующих антител выявлено в 28% случаев. Влияние образования антител на клиническую эффективность БЕТАФЕРОНа в настоящее время изучается. Имеющиеся результаты противоречивы и не позволяют сделать однозначный вывод. Признаков отрицательного влияния нейтрализующих антител на замедление прогрессирования болезни при вторично-прогрессирующем рассеянном склерозе не обнаружено.

Сведения о больных, завершивших терапию БЕТАФЕРОНом, несмотря на появление нейтрализующих антител, немногочисленны и неубедительны.

У больных, получавших БЕТАФЕРОН, описаны случаи некроза в месте инъекции  (см. раздел 4.8 "Нежелательные эффекты"). Область некроза может быть обширной и глубокой. При появлении множественных очагов некроза  лечение БЕТАФЕРОНом следует прекратить до их полного заживления, которое может продолжаться  до 6-ти месяцев . При наличии одного очага и условии отсутствия обширного некроза, лечение БЕТАФЕРОНом может быть продолжено.

Чтобы снизить риск развития некроза в месте инъекции, больным следует рекомендовать:

соблюдать правила асептики при выполнении инъекций;

постоянно менять места инъекции.

Периодически следует контролировать правильность выполнения самостоятельных инъекций, особенно при появлении местных реакций.

Необходимо соблюдать осторожность при лечении БЕТАФЕРОНом больных с подавленной функцией костного мозга, анемией или тромбоцитопенией.

Имеются редкие сообщения о развитии кардиомиопатии; если предполагается связь кардиомиопатии с БЕТАФЕРОНом, лечение следует прекратить.

Применение цитокинов у больных с моноклональной гаммапатией иногда  сопровождалось развитием синдрома системного повышения проницаемости капилляров с шокоподобными симптомами и летальным исходом.

Хранение
При температуре от  +2°С до +8°С, в местах, недоступных для детей.
3 месяца из 2-х лет препарат может храниться при температуре не выше 25°С.

Условия хранения
Хранить при температуре +2 - +8°С до и после растворения.

Срок годности.
2 года. Растворитель – 3 года.
Не использовать по истечению срока годности.

Форма выпуска и приготовление инъекционного раствора.

Прозрачные стеклянные флаконы (стекло I типа) на 3 мл с черной хлорированной резиновой пробкой,  диаметром 13 мм, и защитной алюминиевой крышкой.

К каждому флакону БЕТАФЕРОНа прилагается отдельный заполненный шприц (стекло I типа) с растворителем, содержащий 1,2 мл стерильного раствора натрия хлорида (0,54% w/v). Колпачок на кончике шприца сделан из природной резины.

В каждой упаковке БЕТАФЕРОНа содержится 15 флаконов с интерфероном бета-1b и 15   шприцев, заполненных 0,54 % раствором натрия хлорида.

ШЕРИНГ АГ, Германия
Schering AG
D-13342, Berlin, Mullerstrasse, 178

Директор ИДКЭЛ, Профессор В.В.Чельцов
Представитель фирмы В.В.Спесивцев